基础研究|广东发现DNA被动去甲基化在体细胞重编程中的新作用

       9月18日，中国科学院广州生物医药与健康研究院郑辉课题组，通过研究细胞增殖过程中DNA甲基化(胞嘧啶的甲基化)的调控，发现DNA被动去甲基化的新作用，研究成果在线发表于Journal of Biological Chemistry上。

       DNA甲基化尤其是胞嘧啶的甲基化是最重要的表观遗传学修饰之一，多项生物学过程均涉及DNA甲基化水平的调控。TET家族蛋白介导的DNA去甲基化被认为是主动去甲基化。另一方面，DNA在复制的过程中新合成的子链是没有DNA甲基化的，需要由DNMT1在细胞周期的S期完成DNA甲基化从母链到子链的遗传。这一甲基化遗传过程一般可以保证DNA甲基化在细胞增殖过程的稳定遗传。但是，如果这一过程受到阻碍，DNA甲基化水平会有明显降低，导致DNA的被动去甲基化。 

　　课题组发现：细胞增殖过程中的DNA的甲基化遗传虽然主要是由DNMT1在细胞周期S期完成的。但是DNMT1在S期的工作并不完善，仍然需要其继续在细胞周期的G2/M期以及G1期完成。这一需求在细胞增殖加快或者DNMT1表达受到抑制时更加明显。这样的情况就导致细胞的整体DNA甲基化水平在G1期明显高于G2/M期。进一步的全基因组甲基化测序表明，这样的差距更多地集中在一些在多能干细胞特异性高表达的基因上。因此，当被动组DNA去甲基化发生时，这些基因会发生更强的去甲基化。研究团队通过进一步研究发现：促进细胞增殖或者抑制DNMT1表达，可以有效诱导被动DNA去甲基化，诱导一些多能性基因(Oct4，Nanog等)发生更强的去甲基化，从而进一步促进体细胞重编程。 

　　课题组的前期研究已经发现体细胞重编程效率与细胞周期发生的次数而不是重编程的时间呈正相关。而该研究提示其中机制可能是：重编程过程中的每一次细胞周期都相当于在一些多能性基因上诱导去甲基化。 

　　该研究受到广东省自然科学基金等项目的支持。

细胞在G1期中的DNA甲基化水平比在G2M期中的高。被动的DNA去甲基化则进一步加大此类差距，进而调控下游通路。