J Biol Chem丨胡命豪课题组发现化疗耐药非小细胞肺癌中KRAS翻译调控的新型小分子抑制剂

BioArtMED · 公众号 · · 2025-01-23 14:30

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肺癌是全球范围内发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的85%。目前，耐药的产生是NSCLC治疗过程中面临的最大挑战。临床研究表明，大约30%的NSCLC存在KRAS突变，且被认为是NSCLC中最常见的潜在靶向分子亚型。KRAS突变导致下游信号通路的持续激活是NSCLC发生发展、免疫逃逸及化疗耐药的最重要的机制之一。过去五年内，FDA批准了两种KRAS抑制剂用于治疗非小细胞肺癌的治疗，Sotorasib与Adagrasib。尽管靶向KRAS突变蛋白的小分子抑制剂取得了不错的进展，但同时也面临很大的问题。一方面，目前开发的抑制剂仅对某个突变体（G12C）有效，而KRAS突变具有多样性，这使得耗费巨大成本开发的药物适用患者群体较为局限。另一方面，持续给药后会不可避免地产生“获得性耐药”，这也是KRAS靶向药物治疗过程中最大的挑战。因此，开发具有新型作用机制的、能从源头阻断KRAS通路的小分子抑制剂具有重要的科学意义和临床研究价值。

在细胞中，mRNA携带了基因的遗传信息，指导蛋白质的合成，其非翻译区（UTR）一般具有翻译调控功能，并参与调节mRNA的稳定性和细胞内定位。近年来，因其可能解决蛋白靶点“不可成药”或“容易突变”的难题，靶向UTR区特殊二级结构进而调控蛋白质表达的小分子备受研究者们关注。另外靶向mRNA的小分子药物也能避开以蛋白为靶点的药物研发同质化严重的问题。研究表明，KRAS mRNA的5'-UTR存在着多个能够形成RNA G-四链体（RG4）结构的片段，其被认为是KRAS翻译调控的“分子开关”。因此，RG4结构可作为干预KRAS翻译调控的新靶点，这为设计具有新型作用机制的KRAS抑制剂提供了新思路。

近日，深圳大学 胡命豪 课题组在 Journal of Biological Chemistry 发表了题为 Discovery of a tribenzophenazine analog for binding to the KRAS mRNA G-quadruplex structures in the cisplatin-resistant non-small cell lung cancer 的论文。

该研究以KRAS RG4为靶点，对组内300多种G4小分子配体进行层级筛选，并从中发现了一种具有明确靶向RG4的小分子MBD 。在体外研究中，研究人员使用了多种生物物理技术手段，包括荧光光谱、圆二色谱、核磁共振等，确证了MBD与KRAS RG4存在着较强的相互作用，并在不同类型的G4中体现出对KRAS RG4一定的选择性。在细胞实验中，研究人员通过双荧光素酶报告基因、免疫荧光、逆转录实时定量PCR、蛋白印迹等手段，证实了MBD在细胞中能靶向KRAS RG4，抑制KRAS蛋白的翻译，从而抑制顺铂耐药非小细胞肺癌细胞的增殖。在体内研究中，研究人员构建了顺铂耐药非小细胞肺癌移植瘤模型，证实了MBD可有效地抑制肿瘤的生长。同时，免疫组化的结果揭示MBD能明显地抑制KRAS表达，诱导肿瘤细胞的凋亡。这项研究表明，MBD是一种有前景的顺铂耐药NSCLC潜在的治疗药物，为设计靶向KRAS RG4的小分子抑制剂提供了新的见解。