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专家点评Cell Metab丨初波/孙金鹏/于晓/柴人杰/徐云飞揭示GPR56感知17α-羟基孕烯醇酮调控铁死亡诱发的肝损伤

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-10-10 08:47

正文

点评 | 王福俤（浙江大学）、李小英（复旦大学）、刘军力（上海交通大学）

G蛋白偶联受体（GPCRs）是人类基因组中最大的膜蛋白家族，介导80%以上细胞跨膜信号转导，大约是34% 临床药物的直接靶标。在脊椎动物中，GPCR超家族根据序列和结构相似性被划分为五个家族。粘附类GPCRs（aGPCRs）作为GPCRs的第二大家族，在调节细胞功能和介导许多生理过程中发挥着关键作用，因此深入了解 GPCR 调节铁死亡的机制将有助于开发新的临床疗法来治疗相关疾病。铁死亡是一种新型的铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，它与缺血再灌注损伤（IRI）、阿霉素诱导的组织损伤、神经退行性疾病、癌症免疫治疗和肿瘤抑制等疾病有关【1】。机制上，铁死亡主要受到谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4 ）- 原型谷胱甘肽（GSH）、铁死亡抑制蛋白 1（FSP1） - 泛醇（CoQH2）、二氢乳清酸脱氢酶（DHODH） - CoQH2和GTP 环水解酶 1（GCH1） - 四氢生物蝶呤（BH4）等四个抗氧化系统的调控，将有毒的脂质过氧化物转化为无毒的脂醇，从而抑制铁死亡的发生。然而，到目前为止，所有已知的基因都是通过非跨膜受体依赖的方式参与铁死亡【2】。GPCRs作为细胞外感知和细胞间通讯的核心调控者，是否通过调控铁死亡发挥功能尚不清楚。同时越来越多的研究表明代谢物在介导铁死亡相关疾病中起重要作用。类固醇激素作为体内重要的一类调节分子，在介导细胞凋亡或坏死中已有报道【3,4】，但关于类固醇激素在调节铁死亡中的作用知之甚少。

山东大学孙金鹏教授团队和于晓教授团队合作聚焦于粘附类GPCR的配体鉴定、信号转导和生理功能研究，发现了识别类固醇激素的GPCR亚家族。例如，糖皮质激素的膜受体GPR97、孕酮的膜受体GPR126和DHEA的膜受体GPR64等，发现了粘附类受体家族是识别类固醇激素膜受体的受体亚家族，相关研究自2021年以来连续分别发表在Nature、Nature Chemical Biology、PNAS杂志【5-7】，重塑了多年来人们对类固醇激素作用机制的认知。

2024年10月9日，山东大学基础医学院初波教授研究团队，联合孙金鹏教授团队，于晓教授团队，以及东南大学的柴人杰教授和山东大学齐鲁医院徐云飞教授团队，共同在Cell Metabolism杂志上在线发表了他们最新的研究成果 Sensing steroid hormone 17a-hydroxypregnenolone by GPR56 enables protection from ferroptosis-induced liver injury。研究团队鉴定了类固醇激素17a-hydroxypregnenolone 的膜受体GPR56与铁死亡密切相关，该研究首次揭示了17-OH PREG-GPR56-CD36 轴介导的脂质代谢是一种新的抗铁死亡途径，其介导的信号转导是维持肝脏稳态的必要条件，为临床肝脏损伤中的治疗方法的开发和应用提供了新的药物研究靶点和治疗策略。

该研究团队首先通过体内实验在阿霉素（DOX）诱导的小鼠肝损伤模型中，筛选粘附GPCRs表达变化，发现GPR56显著上调。进一步体外实验通过 GPCR cDNA 文库的筛选，寻找影响细胞铁死亡可塑性的受体，发现 GPR56/ADGRG1 的确改变了铁死亡的可塑性，GPR56的过表达可以有效地保护细胞免受铁死亡的损害。同时，GPR56的缺失改变了多种细胞对铁死亡的敏感性，并加剧DOX或缺血再灌注（IR）诱导的肝损伤。进一步机制研究发现，GPR56通过促进CD36的内吞 - 溶酶体降解的途径，从而降低了含有游离多不饱和脂肪酸（PUFA）的磷脂的丰度，从而有效地抑制铁死亡。

为了寻找GPR56的有效激动剂，该研究团队进行了一系列类固醇代谢物的筛选，发现补充17α-羟基孕烯醇酮（17-OH PREG）可以显著增强细胞对铁死亡的抵抗力，并以GPR56依赖的方式保护细胞免受铁死亡。由于大多数类型的临床组织损伤很难提前服用药物以避免组织损伤的发生。在这里，该研究团队的发现揭示了17-OH PREG在损伤后显著减轻了急性和慢性肝损伤。从临床角度来看，该研究发现，通过治疗性给予17-OH PREG治疗肝病可能有效地帮助预防急性和慢性肝衰竭。

综上所述，该研究团队阐明了类固醇代谢物17-OH PREG通过GPR56/ADGRG1途径抵抗铁死亡的新分子机制，并首次揭示了GPCR和相应的信号传导调控的铁死亡在临床治疗中的潜在重要作用。研究结果为肝脏损伤的潜在治疗提供了新的见解，深度剖析了GPCR受体与铁死亡之间的紧密联系，为临床铁死亡相关疾病的治疗方法的开发和应用提供了新的研究策略。

山东大学口腔医学院博士后林慧、山东大学博士马传顺、博士庄晓、齐鲁医院博士后刘硕、博士刘冬以及滨州医学院硕士张明祥为该论文的共同第一作者。山东大学初波教授、孙金鹏教授、于晓教授，以及东南大学的柴人杰教授和山东大学齐鲁医院徐云飞教授为该论文的共同通讯作者。另外代谢领域知名专家重庆医科大学阮雄中教授为本研究提供了重要帮助。

专家点评

王福俤教授（浙江大学求是特聘教授，新乡医学院校长/南华大学副校长）

初波/孙金鹏/于晓/柴人杰/徐云飞等《Cell Metabolism》合作成果提供了坚实实验数据，揭示了G 蛋白偶联受体GPR56可感知类固醇激素17α-羟基孕烯醇酮（17-OH PREG）进而保护阿霉素（DOX）或缺血再灌注（IR）诱发肝损伤新效应和新机制。G 蛋白偶联受体（GPCR）是数量最多的细胞表面受体。铁死亡是铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式，它与缺血再灌注损伤、阿霉素诱发组织损伤等多种病症相关。深入探究 GPCR 调节铁死亡机制将有助于发现疾病防治新策略。初波教授等这项成果阐明了铁死亡与GPCR受体之间调控新机制，为肝脏损伤相关疾病治疗提供了潜在新靶点。

研究团队首先在小鼠肝损伤模型中，发现GPR56显著上调。进一步通过 GPCR cDNA 文库筛选，发现 GPR56改变了铁死亡的可塑性。这项研究首次证明了由 GPR56/ADGRG1 激活介导的跨膜信号传导可有效抑制铁死亡，这表明 GPCRs 和相应的信号传导在调节铁死亡反应和组织损伤中发挥着重要作用。

作者首次发现17-OH PREG 是GPR56/ADGRG1 的配体，它能增强 GPR56 的抗铁死亡效应，进而减轻肝脏受损前后的急性和慢性损伤。对于铁死亡相关的肝脏损伤疾病来说，类固醇激素17-OH PREG给药可能是一种新型、安全有效治疗方式，这项研究重塑了人们对类固醇激素作用的认知。

该成果还揭示了GPR56-CD36 轴介导的脂质代谢是抗铁死亡新途径，GPR56通过促进CD36的内吞-溶酶体降解途径抑制铁死亡，其介导的信号转导是维持肝脏稳态的必要条件,为肝脏损伤中的临床试验提供了理论依据。

专家点评

李小英教授（复旦大学）

源自肾上腺的类固醇激素在许多生理系统中发挥着不可或缺的作用，包括生长、生殖、炎症和代谢。然而一些具有生物活性的类固醇激素前体物质（比如17羟基孕酮，17羟基孕烯醇酮等）在代谢性疾病中的作用尚不清楚。我们在2020年首次发现血浆17羟基孕酮水平升高与2型糖尿病相关，同时鉴定出17羟基孕酮的关键合成酶17羟化酶（CYP17A1）是2型糖尿病中的新型干预靶点，靶向CYP17A1开发出肝脏选择性和特异性的抑制剂有望为2型糖尿病的防控带来新的希望（JCI 2020）。2022年孙金鹏教授和于晓教授团队鉴定了孕酮和17羟基孕酮的膜受体GPR126（Nat Chem Biol 2022， PNAS 2022），证明了这两种激素通过GPR126调控三阴性乳腺癌的发展，完善了甾体激素作用的非基因组机制学说。

临床上肝损伤十分常见，包括病毒性、药物性、自身免疫性以及代谢相关脂肪性肝炎（MASH），铁死亡参与多种病因的肝损伤，尤其MASH。在本文中，初波教授与孙金鹏教授、于晓教授等团队通力合作，首次证明由粘附类G蛋白偶联受体GPR56/ADGRG1激活介导的跨膜信号可以有效地抑制铁死亡，表明GPCRs及其信号在调节铁死亡和组织损伤中的重要作用。他们鉴定出一种类固醇激素前体17羟基孕烯醇酮（17-OH PREG）是GPR56的新配体，可增强GPR56的抗铁死亡作用，补充17-OH PREG可有效减轻急性和慢性肝损伤。

他们的研究首次证明铁死亡可以通过跨膜受体依赖的方式调控，即GPCRs作为细胞外感知和细胞间通讯的核心调控者发挥铁死亡的调节作用。他们的研究从临床上证明了17-OH PREG与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的相关性，其疾病进展也与17-OH PREG/GPR56和CD36轴可能相关。因此，他们提出通过治疗性使用17-OH PREG极可能有效地预防急性和慢性肝衰竭，治疗最为常见的肝损伤性疾病MASH。他们的这些研究发现，打开了探索粘附类GPCR蛋白在代谢性疾病调控作用的新篇章。

专家点评

刘军力教授（上海交通大学）

类固醇激素作为生物化学领域中一类关键的生物活性分子，其在维持生物体内环境稳定、调节糖脂代谢以及促进生长发育等方面扮演着十分重要的角色。普遍认为，这些激素会进入靶细胞并与细胞质或细胞核中的特定受体结合，进而调控基因的转录过程，而这一过程通常需要数小时甚至数天的时间。然而，随着研究的深入，越来越多的证据表明类固醇激素还具有非基因组效应，它们能够通过与细胞膜上的受体结合，发挥快速的生物学作用。尽管已有研究揭示了极少数类固醇激素（如雌激素）的细胞膜受体，但大多数类固醇激素的膜受体尚未被确切鉴定，其快速作用的机制仍然是一个未解之谜。在这一领域，孙金鹏教授团队和于晓教授团队在过去五年中取得了一系列突破性进展，他们鉴定了多个类固醇激素的G蛋白偶联受体（GPCR）膜受体。具体来说，他们发现了粘附类受体GPR97（ADGRG3）是糖皮质激素的膜受体；鉴定了粘附类受体ADGRG2是类雄激素脱氢表雄酮的膜受体；此外，他们还揭示了孕酮和17羟基孕酮是粘附类受体GPR126（ADGRG6）的内源性配体。这些发现表明，粘附类GPCR构成了识别类固醇激素的一个GPCR亚家族。

近日，初波教授、孙金鹏教授和于晓教授等研究团队又取得了新的研究成果，他们发现内源性类固醇激素17羟基孕烯醇酮能够激活粘附类受体GPR56，从而抵抗细胞铁死亡，并有效减轻损伤前或损伤后的肝损伤。这一发现揭示了17-OH PREG-GPR56轴介导的信号转导作为一种新的抗铁死亡途径，对于维持肝脏稳态具有重要意义，并为肝损伤的潜在治疗提供了新的思路。这一系列在类固醇激素GPCR受体领域的开创性工作，不仅为类固醇激素非基因组机制学说提供了重要的补充，而且进一步拓展和完善了我们对类固醇激素-膜受体信号通路在不同生理和病理生理过程中作用的理解。这些研究成果不仅在基础生物学领域具有深远的意义，也为未来的临床应用提供了新的方向。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.007

制版人：十一

参考文献

1. Stockwell, B.R., Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell, 2022. 185(14): p. 2401-2421.

2. Zhang, H.L., et al., PKCbetaII phosphorylates ACSL4 to amplify lipid peroxidation to induce ferroptosis. Nat Cell Biol, 2022. 24(1): p. 88-98.

3. King, L.B., et al., A targeted glucocorticoid receptor antisense transgene increases thymocyte apoptosis and alters thymocyte development. Immunity, 1995. 3(5): p. 647-56.

4. Wang, X., et al., Ursolic acid ameliorates hepatic fibrosis in the rat by specific induction of apoptosis in hepatic stellate cells. J Hepatol, 2011. 55(2): p. 379-87.

5. Ping, Y.Q., et al., Structures of the glucocorticoid-bound adhesion receptor GPR97-G(o) complex. Nature, 2021. 589(7843): p. 620-626.

6. Lin, H., et al., Structures of the ADGRG2-G(s) complex in apo and ligand-bound forms. Nat Chem Biol, 2022. 18(11): p. 1196-1203.

7. An, W., et al., Progesterone activates GPR126 to promote breast cancer development via the Gi pathway. Proc Natl Acad Sci U S A, 2022. 119(15): p. e2117004119.

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