之所以产生上述认识上的差异,原因可能与专利审查关于协同作用的认定标准、业界对协同作用的定义、协同作用的计算方法等相关,下文将对此一一辨析。
1.专利审查认定协同作用的标准较为一致
在我国,专利法、专利法实施细则和《专利审查指南》(下文简称“指南”)均未明确使用“协同作用”的表述。指南第二部分第四章4.2节规定,如果组合的各技术特征在功能上彼此支持,并取得了新的技术效果;或者说组合后的技术效果比每个技术特征效果的总和更优越,则这种组合具有突出的实质性特点和显著的进步,发明具备创造性。其中“组合后的技术效果比每个技术特征效果的总和更优越”为协同作用的判断标准提供依据。诸多案例表明,审查审判实践也是采用这样的标准来确定协同作用的。例如“CS-866案”[1]中合议组认为,协同作用是指两种药物组合的响应大于分别单独用药响应的总和,药物联用后效果比单药更好并不等同于两药联用具有协同作用。“缬沙坦案”[2]中法院认为,协同作用不同于药物联用后在效果上的简单叠加,而是通常体现为“1+1>2”的实质性提升。
在欧洲,《欧洲专利局审查指南》[3]C部11.5节对“组合、并列和集合”进行了区分,如果一组技术特征中的各特征之间功能上的相互作用达到的技术效果不同于(例如大于)各个特征的技术效果之和,则认为是特征的组合。换言之,特征的组合中,各个特征的相互作用必须产生协同效应。如果不存在协同效应,则仅是特征的集合。《欧洲专利局上诉委员会判例法》[4]第9.2.1节进一步对协同作用进行了释义:如果两个特征的功能是相互关联且产生了超出每个特征单独采用的效果总和的附加效果,则两个特征产生相互协同作用。
在美国,《美国专利审查操作指南》未明确给出协同作用的概念,但通过判例的形式明确了协同作用的认定标准。在1950年的Supermarket案[5]中提出了协同作用认定标准:已知要素的联合必须有所贡献,只有整体上以某种方式超出了已知要素的功能总和才具备专利性。在“Black Rock案”[6]中,美国最高法院解释,协同作用是指部件的组合取得大于各部件总和的技术效果。
由此可见,在国内外专利审查审判实践中,对协同作用的认定标准较为一致,即特征组合后的效果大于各特征单独效果之和,简言之“1+1>2”。
2.业界对协同作用的定义并不完全一致
虽然不同国家/地区的专利审查中对协同作用的认定标准较为一致,但业界对协同作用的定义却并不完全一致。从词语来源和含义看,“协同”一词见诸于诸多古籍中。东汉许慎在《说文解字》中将“协”解释为“协,众之同和也”,指齐心协力的意思;而将“同”解释为“同,合会也”,意思是“聚集”。两字合为一体,即为“协同”。《辞海》[7]将“协同”解释为同心合力、相互配合。西方的“协同”(Synergetics)一词则源自于古希腊语Synergy,含义指的是“为了共同利益或目标,多个不同的全体或个体协调一致地实现目标的协作过程或能力”。可见,国内外对“协同”的定义较为类似,仅指两者的“相互配合”。
协同作用在具体运用领域的定义通常因研究对象的不同而各不相同。在药物领域,协同与相加、拮抗一起,用于评价药物组合应用时的药物效应。但是,其定义多年来一直没有统一,Chou[8]曾列举了从1874-1995年有关协同和拮抗定义的相关重要论述31篇。观点一[9-11]认为,协同是实际药效大于预期的相加作用,即药物之间发生了相互增强的作用;相加是实际药效等于预期的相加作用,药物之间实际上没有发生相互作用;拮抗是实际药效小于预期相加作用,药物之间发生了相互减弱的作用。通俗形象地说,相加为“1+1=2”,而协同为“1+1>2”,拮抗为“1+1<2”。观点二[7、12-14]则认为,药物的协同不仅包括实际药效大于预期的相加作用,也包括了实际药效等于预期的相加作用,即相加作用和增强作用都归为协同作用。两种观点长期相互争论不休,虽然业界逐步趋向认同观点一,但观点二存在于《辞海》[7]《临床用药大全》[12]《药学专业知识》[13]《中药药剂学》[14]等权威工具书中,仍然具有相当的影响力。到目前为止,国家药品监督管理部门也未通过正式文件对协同作用进行明确定义。
3.药物协同作用的评价方法种类繁多
协同作用是一种数量比较关系,从数学函数或者量效曲线的层面去定义药物相互作用具有非常重要的意义。但是药物的剂量-效应关系不是直线,而是曲线。在一定范围内,药物剂量加大一倍,其效应不一定是原剂量效应的两倍。例如,A药物、B药物在10mg剂量下治疗甲病的有效率分别为60%、70%,那么10mgA药物+10mgB药物治疗甲病的有效率不可能为130%。因而,药物的相互作用需要在数学上进行精确计算分析。自1871年Fraser[15]首次用图解法表征两个药物的相互作用起,100多年来有许多学者描述了多种的计算方法,仅Greco[16]在一篇综述中归纳总结的协同作用的计算方法就有13种之多,尚未形成统一确定的计算方法。
专利技术来源于科技工作者的科学实践,专利申请文件通常也是在申请人/发明人的技术交底书上加工形成的法律文件。当专利申请涉及到组合发明的协同作用的证明时,其中难免带上申请人/发明人本身对协同作用的理解及其对证明方法的选择,而其理解和选择是否与专利审查对协同作用的认定一致需要进一步判断。业界对协同作用的定义以及协同作用的计算方法的不统一可能是导致审查实践中对协同作用的认定不一致的重要原因。
4.实践较为认可的协同作用计算方法
虽然目前尚未形成统一确定的计算方法,但仍有部分协同作用评价方法得到业界的普遍认可。为了便于下文讨论和为案件审查审判提供参考,在此对实践较为认可的协同作用计算方法做些介绍。最为经典方法是Loewe的等效线相加模型和Bliss的独立模型[17-18]。
(1)Loewe等效线相加模型[19]
将两个药物A和B单用时达到某一效应水平的剂量DA和DB,分别表示于直角坐标系的X轴和Y轴上,连接两点的直线,可得到式(I)所示的截距式直线方程。
Loewe指出,当两药以较小剂量a和b联合应用时,达到单用药物剂量DA或DB产生的效应时,则存在式(II)所示的关系,其中CI是指联用指数(Combination Index, CI)数值。
当CI<1为协同,联用剂量点位于直线下方;CI=1为相加,联用剂量点位于直线上;CI>1为拮抗,联用剂量点位于直线上方。
该计算方法目前被广泛使用,但适用范围有限,只能用于作用机制相同或相似的两种药物,把剂量比等同于效应比,难以用于更多种药物联合应用的评价。
(2)Chou-Talalay合并指数(Combination Index)法
该方法又称为半效法、周氏法,本质上与Loewe等效线相加模型相同。其基本公式为式(III)。
α=0时,表示药物单用药和联用药的三条量效线平行,代表药物呈现相似的联合作用,药物间具有相似的作用机制,此时与Loewe等效线相加模型相同;α=1时,表示三条量效线不平行,代表药物呈现独立的联合作用,药物间的作用机制不同;CI=1为相加,CI<1为协同,CI>1为拮抗。
(3)FIC指数法
FIC指数法即分级抑菌浓度(Fractional Inhibitory Concentration,FIC)指数法,也是基于Loewe等效线相加模型推导而来的,用于两种抗菌药的联合药敏评价。其计算公式为式(IV)。
若FIC≤0.5,则表示两药具有协同作用;若0.5
(4)Bliss独立模型和金氏法
以药物作用对象的发生率作为药效指标,药效的量值范围则为0 ~ 1。以药物A和药物B为例,将药物A和药物B的药物效应看成是独立的事件,借用概率公式PAB=PA+PB-PA*PB,将该公式作为药物联合应用预期相加效应的计算公式EAB=EA+EB-EA*EB。将实际药效值与该公式计算所得的比值为CI,计算公式如式(V)。
CI>1为协同,CI=1为相加,CI<1为拮抗。
Bliss独立模型法将概率相加公式引入,将从实验中得到单用药物A、单用药物B和联合用药A+B的药效值(发生率),根据上述公式直接计算CI值。但该方法仅适用于质效应药物,仅把两药合用看做是两个孤立事件发生概率的相加,缺乏药物A和药物B各自的量效关系。用该方法计算得出的数值,无法确定是否是预期相加效应值。
金氏法是国内应用较多的方法,其表达式与Bliss独立模型完全一样,只不过对CI值的意义做出了一些解释,如:CI值介于0.85~1.15之间为单纯相加;1.15~20之间为增强,>20为显著增强;CI值在0.85~0.55之间为拮抗,<0.55为明显拮抗。
(5)Bürgi公式法
又称为效应比方法,其原理是:两个药物等效剂量一半之和应与原效应相等,大于原效应的为协同作用,小于原效应的为拮抗作用。其检验公式如式(Ⅵ)。
若q>1为协同、q=1为相加,q<1为拮抗。公式中a与b分别为A与B药的两个等效剂量,E(a)=E(b)。
该方法由于不考虑剂量与反应关系以及合并药的不同作用方式而局限了它的应用。Chou[8]认为,仅从各个药物及合并后的单剂量是不可能决定联合作用性质的,因为S型的剂量-反应曲线及不同斜度可使Bürgi方法所评价的联合作用性质随反应或剂量水平的不同而异。