已经找到明确的隐性致病基因一个变异，如何找另一个变异

很多时候我们找到一个隐性致病基因的一个变异，该基因导致的临床表型与患者非常符合，但就是找不到另一个变异怎么办？

游侠认为这样的案例有非常高的科研价值，另一个变异很可能非常特殊。根据个人经验有以下建议：

第一， 如果是通过二代测序发现第一个变异的，一定要在 IGV 软件查看 bam 文件看这个基因是否存在外显子水平的缺失以及是否有部分编码区没有被覆盖；

第二， 看看这个基因上是否存在非常罕见的同义突变，有时候同义突变也会影响基因的表达；

第三， 查阅文献看看这个基因是否存在显性负效作用，如果是那么一个变异也可导致疾病的发生；

第四， 查阅文献看看这个基因上是否存在具有较大剂量效应的 SNP ，有时候 SNP 也会与罕见位点一起致病，当然这需要很多病例证据；

第五， 在表达该基因的组织中提取 RNA ，做 RNA-seq 看看是否存在内含子突变引起的可变剪接；