抗HER2靶向治疗已经广泛用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，辅助治疗和挽救治疗，并显著提高了患者的治疗效果。然而， HER2的早期乳腺癌患者，仍然面临着长期复发的风险，仍需要探索更好的治疗策略。KRISTINE研究旨在HER2的早期乳腺癌患者中，探索新的抗体偶联药物TDM-1联合帕妥珠单抗能否提到传统的化疗联合靶向治疗方案。
对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，采用曲妥珠单抗为基础的方案，病理完全缓解率（pCR率）约为39-45%。随着靶向抗HER2治疗的应用，HER2阳性乳腺癌患者的预后已经有了显著的改善，但是HER2阳性早期乳腺癌仍然面临长期的复发风险，术后8-10年仍有25%的患者可能复发，15%的患者会在术后10年死亡。既往的研究显示，双靶向抗HER2治疗对比单一靶向治疗，用于HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗，可以提高患者的pCR率。在NeoSphere研究中，在曲妥珠单抗和多西他塞的基础上联合帕妥珠单抗，可以显著增加pCR率，基于这一研究结果，目前，欧美以及全球其他地区已经批准曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫衫类作为HER2阳性早期乳腺癌的新辅助治疗。TDM-1是一个抗体偶联药物，用于曲妥珠单抗联合紫衫类治疗耐药的HER2阳性转移性乳腺癌患者，TDM-1可以显著延长患者的OS。因为TDM-1可以精准的将化疗药物运送到HER2过表达的细胞，所以不会引起传统化疗药物的副作用。
在HER2阳性的早期乳腺癌患者中，因为抗HER2治疗的应用，患者的3年OS率已经超过90%。因此，我们在HER2阳性的早期乳腺癌（II-III期）患者的中，对比了TDM-1+帕妥珠单抗（不含传统化疗的方案）和多西他赛卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。
KRISTINE研究是一项随机、多中心、开放的III期临床研究，本次汇报这一研究用于新辅助治疗阶段的疗效和安全性。目前辅助治疗的研究结果还在随访当中。
研究入组了年龄18岁或以上，可手术的，临床分期cT2-T4/cN0-3/cM0（II-III期）的乳腺癌患者（T>2cm），中心实验室确认HER2阳性（IHC3+或基因扩增）。ECOG PS评分0-1分，基线的左室射血分数（LVEF）>=55%。患者1:1随机分配至两组：1. TDM-1+帕妥珠单抗；2. 多西他赛卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，21天为一个周期，新辅助治疗阶段，患者共接受6个周期的治疗。分层因素包括：HR状态，临床分期（II-IIIA vs IIIB-IIIC）和地理位置。主要研究终点为各个研究中心确定的pCR率（ypT0/is, ypN0）。次要研究终点包括非炎症性乳腺癌患者接受乳腺癌保乳手术的患者比例，患者报告的生活质量和安全性评估。
2014年6月25日治2015年6月15日，研究共筛查了574例患者，随机分配444例到两个治疗组：TDM-1+帕妥珠单抗组223例；多西他赛卡铂曲妥珠单抗帕妥珠单抗组221例，见下图1. 其中442例患者至少接受了1次研究药物治疗。两组患者的基线资料均衡，数据截止日期为2017年2月22日。
图1. 研究入组流程图
TDM-1+帕妥珠单抗组的223例患者中，达到pCR的患者共99例（44%）；多西他赛卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组，221例患者接受治疗，达到pCR的患者123例（56%），两组对比，绝对差值为-11.3%（95%CI：-20.5～-2.0；P=0.016），见下图2.
图2. 两组的pCR率对比
进一步分析不同基线特征的患者，接受两种方案的新辅助治疗后的pCR率对比。在探索性多因素分析中，校正了潜在的临床因素后，与多西他赛卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗相比，TDM-1+帕妥珠单抗与更低的pCR率显著相关（OR=0.62；95%CI：0.42-0.93）；与HR阴性的患者相比，HR+与更低的pCR率显著相关（OR=0.43；95%CI：0.28-0.65）。
图3. 各亚组患者的pCR率对比
在没有炎性乳腺癌的患者中（n=431），TDM-1+帕妥珠单抗组进行保乳手术的患者92例（42%，92/218），多西他赛卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组进行保乳手术的患者112例（53%，112/213），绝对差值为-10.8%（95%CI：-20.2～-1.5）。在新辅助治疗前评估需要进行全乳切除，新辅助治疗后转为保乳的患者，TDM-1+帕妥珠单抗组71例（66%，71/108）；多西他赛卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组60例（70%；60/99），两组绝对差值为-4.0%（95%CI：-16.7～8.8）。
中位至生活质量恶化的时间，TDM-1+帕妥珠单抗组和多西他赛卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组分别为4.6个月和3.0个月；中位至身体机能恶化的时间，两组分别为4.9个月和2.8个月。
任意级别的不良事件发生率，TDM-1+帕妥珠单抗组低于多西他赛卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组，分别为88%（197/223）vs 99%（216/219）；严重不良事件的发生率，TDM-1+帕妥珠单抗组也更低5%（11/223）vs 29%（63/219）；3-4级不良事件发生率，TDM-1+帕妥珠单抗组也更低3%（29/223）vs 64%（141/219）。最常见的3-4度AE，TDM-1+帕妥珠单抗组为血小板计数减低，发热，AST升高和低钾血症；多西他赛卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗组为中性粒细胞减少，腹泻，粒缺性发热。
KRISTINE研究是第一个，在HER2阳性的乳腺癌患者中，探索不包含传统化疗的新辅助治疗方案的III期临床试验。新辅助治疗的最终目的在于预防级别复发， KRISTINE研究新辅助治疗的结果来看，传统化疗+双靶向抗HER2治疗仍然是标准的治疗方案。期待KRISITNE研究辅助治疗部分的数据。
Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017. Published Online November 23, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(17)30716-7
28个肿瘤相关临床试验招募患者
点击下方图片即可查看详情
