老年AML患者，Gemtuzumab ozogamicin（GO）诱导治疗，分次给药（GO2）不仅增加MRD缓解率，改善生存，特别适用于IDH突变患者。GO2后的异基因移植进一步提高生存，但与治疗时无关。这项研究表明，GO2在清除白血病方面更有效，且可转化为长期生存益处。
目前，针对被认为适合接受强化治疗的60岁以上急性髓系白血病（AML）患者，多柔比星和阿糖胞苷（Ara-C）的联合治疗已经取得了超过60％的缓解率。然而，大约四分之三的患者在3年内会出现复发。在国家癌症研究所（NCRI）AML16试验中，针对老年患者（中位年龄67岁），研究者先前报告称将GO的单次给药纳入到两种不同的诱导疗法中发现可以改善总生存（4年时20％vs 15％；P=0.05），这主要是由于复发风险的降低。在第二项研究ALFA 0701中，法国急性白血病协会（ALFA）组报道称，在年龄介于50至70岁之间的患者中，将3次分次给药的GO纳入到DA诱导化疗中也显著改善了无事件生存；他们观察到诱导死亡没有增加，但造血毒性增加，特别是在血小板恢复方面。这两项研究表明，在AML老年患者中添加GO到标准化疗可以改善预后。尽管由于年龄范围不同，直接比较这两项试验是困难的，但有一些迹象表明，在ALFA 0701试验中使用的分次给药GO方案比AML16中使用的单次给药提供了更大的生存益处，尽管伴随着增加的毒性。
在NCRI AML18研究中，研究者对第一疗程诱导治疗中的单次给药和分次给药GO进行了随机分组，以探讨分次给药是否在老年患者中提供生存优势的问题。分次给药方案使用了在第1天和第4天给药。由于先前观察到GO在不良核型风险组中没有益处，因此，在试验入组前如果已知患有不良核型，患者将被排除。研究者报道了该试验的随访5年结果，除了核型外，通过ALFA 0701研究的事后分析报告了特定基因突变预测GO效益。相关研究结果发表在近期
Blood
杂志上，现介绍如下。
该研究涵盖了来自英国81个中心和丹麦6个中心的患者。研究对象包括年龄≥60岁、适合接受强化化疗且排除慢性髓细胞白血病或急性早幼粒细胞白血病转化的老年患者。同时，符合高风险骨髓增生异常综合征的患者，即在诊断时骨髓中幼稚细胞占比>10％的患者也被纳入研究范围。患者们被随机分配到单次给药组（GO1：第1天3 mg/m
2
，剂量未限制）或多次给药组（GO2：第1天和第4天，3 mg/m
2
，每次最大剂量为5 mg），诱导化疗包括多柔比星（第1、3和5天每天60 mg/m
2
）和阿糖胞苷（第1-10天每天IV 100 mg/m
2
）。不良核型的患者被排除在外。GO随机化的主要终点是总生存（OS）。
从2014年11月4日至2019年3月12日，共有852例患有AML或高风险骨髓增生异常综合征（EB2）的患者被随机分配到GO1组或GO2组。他们的中位随访时间为50.2个月，而中位年龄为68岁，其中33.5％的患者年龄介于70至81岁之间。由于在该研究中许多患者在获得其核型结果之前被随机分配，因此最终队列包括了117例（14％）患有不良核型或TP53突变的AML患者。患者的临床和遗传学基线特征如表1所示，在治疗组之间是平衡的。总共有747例患者具有突变谱数据。
表1 纳入研究患者的基线信息
在疗效评估方面，GO1和GO2在总体缓解率（CR和CRi）以及首次诱导后（CR/CRi的）CR率方面没有显著差异（CR/CRi为64％ vs 67％[P=0.247]；CR为57％ vs 63％[P=0.079]），在随机分配后100天也无显著差异（CR/CRi为82％ vs 81％[P=0.723]；CR为73％ vs 72％[P=0.939]）。接下来，研究者评估了GO2与GO1对MRD的影响。评估范围涵盖609例患者（GO1，307例；GO2，302例），其中包括453例（74％）处于CR/CRi状态的患者（图1）。在通过流式细胞术MRD进行评估的患者中，相对于被分配到GO1的患者，被分配到GO2的患者观察到了较低的MRD水平（P=0.029；见图2A）。在随机分配的患者中，共有745例患者可进行评估，基于ELN标准（MRD <0.1%）的无MRD的CR分别在GO2和GO1组的患者中的50％和41％达到。
图1 研究流程
GO1的患者5年生存率为24％，而GO2的患者为29％（图2A）。5年无事件生存率分别为GO1治疗组为19％，GO2为21％。
在排除了具有不良核型学/TP53突变AML的患者进行的敏感性分析中，发现GO2的总生存率有显著改善，5年总生存率估计值为33％，而GO1为26％（图2B），但在无事件生存方面并没有显著改善（GO1为24％ vs GO2为20％；P=0.14）。对于没有不良遗传学的患者，GO2还与3年时更高的无复发生存（RFS）相关联，尽管这并没有达到显著性，3年时的RFS，GO1为39％ vs GO2为32％；P=0.062；5年时的RFS，GO1为29％ vs GO2为26％；P=0.12)。
图2 MRD与生存预后
A 治疗组1疗程后骨髓流式细胞术MRD水平；B OS；C 无不良细胞遗传学或TP53突变患者的OS。
MRD检测的缓解可能潜在地作为一个替代终点，因为它与长期生存的关联。除了观察到GO2组中更好的MRD外，来自GO2的生存获益在于在第1疗程后将白血病减少至MRD<0.1%的患者中最为明显（图3；P=0.028）。在MRD阴性的患者方面，GO2组的5年生存率为41％，而GO1组为28％，支持MRD缓解与生存之间的相关性。
图3 根据第一疗程后的MRD水平，按治疗组分层的OS森林图。
在第一疗程后，与GO组合的标准化疗法在不同分子亚型的缓解率上存在差异，特别是观察到与GO2组相比，IDH1突变患者（CR/CRi为78％ vs GO1的66％）和IDH2突变患者（CR/CRi为71％ vs GO1的53％）的差异性改善。在接受首次诱导化疗的患者中，通过流式细胞学MRD状态评估缓解深度时，观察到IDH1和IDH2突变亚型中达到MRD阴性缓解的患者频率，GO2组与GO1组相比高出10％以上（图4）。
图4 每个治疗组分子亚型的MRD缓解率。
总共有272（32%）患者接受了异基因干细胞移植（ASCT）；大多数移植（n=229，84%）在首次诱导化疗缓解期（CR1）完成（队列的27%；GO1，122和GO2，107）。接受移植的患者的中位年龄较低（64.5岁 vs 66岁；P=0.061），而只有12例（GO1，8例，GO2，4例）是在70岁以上的患者中进行的。值得注意的是，从CR1移植开始的OS和RFS对于GO2组的患者优于GO1组的患者。从CR1 ASCT开始的4年OS在GO2诱导后为54% vs GO1后为39%（P=0.021）。此外，将患者数据截断至移植时，GO2组的生存优势消失（图5B）。虽然总体队列中根据Mantel-Byar分析显示ASCT的生存优势（图6A），但根据治疗臂分层的进一步研究显示，此优势在接受GO2诱导的患者中最为明显（图6B）。
图5 移植相关的生存结果。
A 接受异基因干细胞移植的CR1患者的治疗组OS；B 无不良细胞遗传学或TP53突变的患者ASCT治疗组的OS。
图6 移植与未移植对生存的影响。
A Mantel-Byar分析基于患者是否接受ASCT的OS；B Mantel-Byar分析治疗组CR1患者ASCT生存率。
总之，这项随机试验表明，
在没有不良风险遗传学的老年患者中，
与单次给药相比，GO的分次给药方案对于清除白血病具有更优越的效果
。在60至70岁之间的患者中，这种诱导疗效的差异可以通过异基因移植转化为显著的长期生存益处。
参考文献：
Fractionated vs single-dose gemtuzumab ozogamicin with determinants of benefit in older patients with AML: the UK NCRI AML18 trial. Blood. 2023 Nov 16;142(20):1697-1707. doi: 10.1182/blood.2023020630.
