【招募患者】评价多纳非尼治疗局部晚期转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌有效性和安全性多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验

1. 试验药物简介

多纳非尼 将索拉非尼分子上的甲基取代为三氘代甲基，突破了其母体化合物甲苯磺酸索拉非尼的专利。

本试验的适应症是局部晚期 / 转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌。

2. 试验目的

主要目的：评价甲苯磺酸多纳非尼片治疗局部晚期 / 转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（ RAIR-DTC ）的 PFS

次要目的：评价多纳非尼片治疗 RAIR-DTC 的 OS 、 TTP 、 DCR 、 ORR ；安全性；受试者生活质量评分的变化；监测 Tg 、 TgAb 水平变化；两个试验组从接盲后直至出现疾病进展的 PFS ；

3. 试验设计

试验分类：   安全性和有效性

试验分期：   III期

设计类型：   平行分组

随机化：     随机化

盲法：       双盲

试验范围：   国内试验

试验人数;    204人

4. 入选标准（必须全部符合）

1  年龄≥18岁，性别不限；

2  局部晚期或转移性甲状腺癌；

3  经组织细胞学证实为分化型甲状腺癌：乳头状、滤泡状和Hurthle细胞，或低分化癌；

4  随机化前14个月内出现疾病进展；

5  根据RECIST V1.1，至少具有1处可测量病灶。必须通过计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）对病变进行测量；

6  RAI难治：清甲后，在无外源性碘负荷干扰的情况下，促甲状腺激素（TSH）（>30mU/L）刺激状态时出现以下任一情况即可诊断为碘难治性甲状腺癌；

7  不适合接受治疗性手术或放疗；

8  既往有脑转移病史的患者必须满足：已完成全脑放疗、立体定位放射手术或手术完全切除，在随机化前至少2周内已接受稳定剂量糖皮质激素治疗（最大剂量为每日16mg地塞米松或等效剂量），且在随机后可保持稳定剂量，未出现脑转移症状或硬膜下转移症状；

9  TSH抑制治疗耐受性较好，且TSH<0.1mU/L；

10  随机化前14天内（检查前14天内未输血或血制品、未使用造血刺激因子、未输白蛋白或血制品），实验室检查必须满足： ① 血红蛋白（Hb）水平≥9.0g/dl； ② 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1,500/mm3； ③ 血小板（PLT）计数≥100,000/mm3； ④ 总胆红素（TBIL）水平≤1.5倍正常值上限（ULN）；⑤ 丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平≤2.5×ULN，如有肝转移，则ALT和AST≤5×ULN； ⑥ 国际标准比值（INR）≤2； ⑦ 血清肌酐（Cr）水平≤1.5×ULN；肌酐清除率>50ml/min。注：Ccr=(140-年龄)×体重(kg)/[72×Scr(mg/dl)]或 Ccr=[(140-年龄)×体重(kg)]/[0.818×Scr(umol/L)] 女性按计算结果×0.85；

11  ECOG PS评分为0-2分；

12  预期生存期≥12周；

13  女性患者必须满足： ① 绝经（定义为至少1年内无月经），或者② 已行手术绝育，或者 ③ 具有生育能力，但必须满足： ？ 随机化前7天内进行的血妊娠检查必须为阴性，而且 ？同意使用适当的避孕措施，必须至少包括一种屏障避孕法（从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少28天），而且 ？不得哺乳；

14  男性患者必须同意使用适当的避孕措施，必须至少包括一种屏障避孕法（从签署知情同意书至试验药物末次给药后至少28天）；

15  能吞咽口服药物且可将药物保留在体内；

16  能理解并且愿意签署书面的知情同意书。

5. 排除标准（必须全部不符合）

1  分化型外的其他甲状腺癌组织学亚型（如未分化癌和髓样癌、淋巴瘤或肉瘤等）；

2  随机化前4周内接受过酪氨酸激酶抑制剂、靶向血管内皮生长因子或血管内皮生长因子或血管内皮生长因子受体的单克隆抗体或其他靶向药物；

3  随机化前4周内接受过任何化疗（以辐射增敏目的而进行的低剂量化疗除外）、放疗等抗癌治疗。

4  已知或疑似的对酪氨酸激酶抑制剂过敏，或对本试验期间给予的药物产生超敏反应；

5  随机化前5年内曾出现过原发部位或组织学类型与甲状腺癌不同的癌症，或者与甲状腺癌并存但原发部位或组织学类型不同的癌症，但宫颈原位癌、已治疗的基底细胞癌和浅表膀胱肿瘤（非侵袭性肿瘤、原位癌和肿瘤侵犯固有膜）除外；

6  随机化前4周内接受大手术、开放性组织活检或发生严重外伤；

7  存在未愈合的创伤、溃疡或骨折；

8  出血体质或凝血障碍的证据或病史；

9  正在使用抗血小板药物（日剂量≤100mg的小剂量阿司匹林除外）；

10  存在气管、支气管或食管浸润伴随显著的出血风险，但在随机化前尚未接受局部治疗；

11  随机化前3个月内出现严重性≥3级[不良事件通用术语标准第4.0版（CTCAE V4.03）]的出血性/出血事件；

12  随机化前6个月内出现具有临床意义的心脏病，包括严重性大于纽约心脏病协会Ⅱ级的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛（休息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（随机化前3个月）或心肌梗塞；

13  需要接受抗心律失常药治疗的室性心律失常；QTc>480ms；经2种或2种以上降压药物治疗仍无法良好控制的高血压（收缩压>140mmHg或舒 张压>90mmHg）；

14  随机化前6个月内出现血栓性或栓塞性静脉或动脉事件，如脑血管意外，包括一过性脑缺血发作、动脉血栓形成、深静脉血栓形成和肺栓塞。

15  严重性>2级（CTCAE V4.03）的感染；

16  既往任何治疗导致的尚未消除的严重性>2级（CTCAE V4.03）的毒性（包括神经毒性，脱发除外）；

17  人免疫缺陷病毒（HIV）感染、丙肝病毒（HCV）感染活动期、乙肝病毒（HBV）感染活动期（HBV-DNA>1000拷贝/ml，HBV携带者除外）；

18  需要药物（如类固醇或抗癫痫药物等）治疗的癫痫发作；

19  随机化前7天内使用强效CYP3A4诱导剂（如苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、苯巴比妥等）；

20  随机化前21天内使用生物反应调节剂（如粒细胞集落刺激因子等）；

21  可能对参加研究或研究结果的评价产生干扰的药物滥用、医学、心理学或社会性疾病；

22  任何吸收不良疾病；

23  任何不稳定的或可能危害患者的安全性和研究依从性的疾病；

24  在试验期间或随机化前4周内接受本试验范围外的其他临床研究的治疗；

6. 研究者信息