你了解RLD与RS吗？

FDA对药物申请主要分为两大类：新药申请(NDA，new drug application或大分子生物药BLA)和简略新药申请(ANDA，abbreviated new drug application)。其中，NDA可遵从FD&C505 (b) (1)或FD&C 505 (b) (2)，而ANDA遵从FD&C 505 (j)。具体可参见下表：

从上表可看出，505 (b) (1)与505 (b) (2)的区别在于药学研究的资料：505 (b) (1)要求申请者自行提供全套的药物安全性、有效性资料；505 (b) (2)也要求提供，但这些资料可来源于权威的文献或FDA发布的资料，而不需申请者自行全部重新研究。一般像新适应症、新制剂或新生产商变化、剂型变化、规格变化、给药途径或给药方案变化、活性成分(例如不同的盐)变化、或新的或更高数量的活性成分的变化等可考虑505 (b) (2)申请途径。仿制药(ANDA)的申请则不需要提供药物的安全性、有效性等资料，可基于FDA已批准药物的药物临床数据(如RLD)证明它与RLD在某些方面是一样的(如BE)。仿制药需与RLD具有一样的活性成分、适用症、服用方式、剂型、规格、说明书；而在获得ANDA之前，ANDA申请者需弄清被仿制的对象(即对照制剂，如RLD)是谁，并且证明与之具有生物等效性。

目录药品是指列于FDA橙皮书目录中的药品，它既包括通过505 (b) (1)和505 (b) (2)途径获得批准的NDA，也包括批准的仿制药ANDA，以批准时间为起始时间；以产品规格为单位，每一个规格表示不一样的产品。

FDA批准的每一个产品都会列于橙皮书中，或于“处方药Rx”目录中，或于“非处方药OTC”目录中，或于“撤市产品DISCN”目录中。其中，撤市产品是指已被FDA批准但不再上市的产品，一般是因产品销量问题而撤市；而对于因产品自身的安全性、有效性问题而撤市的产品，会直接剔除橙皮书中。

RLD是指ANDA申报中参照FDA指定的已批准的药物，一般在橙皮书中列出来；申请ANDA的药物需与之具有相同的活性成分、适用症、服用方式、剂型、规格、说明书。一般FDA不会选择505 (b) (2)途径下获取的NDA作为RLD，即使它与505 (b) (1)途径下获取的NDA具有相同的活性成分、剂型、服用方式等等，因为505 (b) (2)部分数据来自于他人之手，并非申请者自行全部完成。但是，有时为了引入仿制药的竞争、提高药品的可及性，尤其是因增加不同适应症而被批准的505 (b) (2)NDA，FDA也会根据需要指定该505 (b) (2)申请者的产品做为额外的RLD。RLD一旦被选定，ANDA申请者就需根据FDA指定该药品的RLD为基础进行仿制。

准备申请ANDA前首先选择药品的RLD，一般可在FDA的橙皮书中可查询到。如果FDA没有指定某药品的RLD，潜在的ANDA申请者可向FDA咨询关于指定该药品RLD的事情。如果潜在的ANDA申请者选择一个不是FDA指定的RLD、但与RLD具有药学等效性的某个已被批准的药物作为参比制剂，ANDA申请者需根据相关法规向FDA递交“公民请愿书(citizenpetition)”，申请补加额外的RLD，额外的RLD被FDA批准后才可使用。如果某药品的RLD出现在“已终止药品目录Discontinued Section”中，且FDA也未说明该RLD撤市是因为销量问题还是因为产品自身的安全性、有效性问题而终止生产，ANDA申请者需提交公民请愿书，同时ANDA申请者需寻求该RLD撤市的原因是否为安全性、有效性问题，而申请书中需含有足够的证明能说明RLD撤市的原因是因为销量问题，而非自身的安全性、有效性问题。

若ANDA申请者选择了某个药品的RLD并进行仿制，且已进行ANDA申报，则是不允许更换RLD；除非是重新申请一个ANDA，并且基于FD&C Act 505 (j)进行申报。 

RS是FDA选择的一种特殊制剂产品，所有ANDA申请者均需与之进行体内生物等效性试验，用以支持ANDA的获批。为了ANDA的开发，FDA通常只选择一个对照制剂，以确保该仿制药与RLD及其它仿制药最大程度的一致性。一般FDA会首先将RLD作为对照制剂；若产品有多个规格，则只选择被批准药物的最大规格作为对照制剂。如果FDA批准多个产品规格，但仅选择其中一个规格作为对照制剂，那么ANDA申请者可选择其它规格用于除了生物等效性试验之外的实验研究(如溶出试验)。如果RLD因销售原因(而非产品本身的安全性&有效性原因)撤市，FDA则会重新选择前期某个以RLD作为对照制剂而进行仿制的ANDA作为对照制剂；如果有多个ANDA厂家符合这个条件，且活性成分、剂型、服用方式、规格都一致，FDA会选择市场销量最大的一家作为对照制剂。

以前，FDA会考虑以下几个方面来决定是否选择一个新的对照制剂：

• 是否已批准的对照制剂不再销售；

• 已批准的RLD撤市是因为市场销量原因还是因为自身的安全性、有效性原因；

• 是否重新选择一个新的对照制剂，就能防止某些特殊药品或某些种药物的市场短缺。

现在，FDA还会考虑目前市面上的对照制剂数量是否受到限制，以至于部分潜在的ANDA申请者难以获得足够数量的对照制剂用于体内生物等效性研究，这种情况下，FDA也会考虑是否选择一个新的对照制剂，即使现有的对照制剂并不位列于橙皮书“已终止药品目录”中。

FDA一般会首先选择与已撤市的RLD具有治疗等效性、且市场销量最大的一家作为新的对照制剂。但有时也会考虑其它情况，如，是否该潜在对照制剂涵盖了所有RLDs的全部规格(如上所述，有些品种可能不只一个规格或厂家被选为RLD)。

如果潜在ANDA申请者发现：①FDA没有选择对照制剂；②认为其它产品比FDA指定的对照制剂更合理；③FDA已指定的对照制剂位列于“已终止药品目录”中，但FDA还未指定一个新的对照制剂出来，潜在ANDA申请者可向FDA递交相应的“适用性请愿书controlled correspondence”，获得FDA批准的回复信后才可引用原请愿和回复信中提及的对照制剂。如果FDA批准了一个新的对照制剂，那么，即使前期对照制剂(如已撤市的RLD)恢复上市，新选择的对照制剂通常情况下还是会保留为对照制剂。

综上所述，RLD为仿制药仿制的对象，ANDA需与之成分、说明书、适用症等保持一致；对照制剂RS为仿制药进行BE的对照对象，所有的ANDA均需与之进行生物等效性试验。

对照制剂一般情况下为RLD，但有时为仿制药ANDA。FDA强调，对于那些被指定为对照制剂的ANDA并非为“第二个RLDs”，这种说法是错误的。FDA经常收到“公民请愿书”中提及，要求FDA指定第二个RLD，而事实上该ANDA申请者的本意是要求指定新的对照制剂。更关键的是，“第二个RLDs”这个术语容易给ANDA申请者造成误解，会以为他们的ANDA除了需与对照制剂具有生物等效性外，其它方面也应与之一致或类似。对此，FDA强调，尽管FDA选择的对照制剂是为了方便ANDA申请时生物等效性试验的确认，但其它方面的研究仍需与RLD进行比较，应符合505(j)相同性要求。因此，ANDA的说明书信息及处方信息应与RLD进行比较，而非对照制剂；同时ANDA申请者应兼顾RLD的专利期和市场独占期问题。

关于提交申报资料表FDA 356h中基本信息的填写：如果ANDA申请时是以RLD为参考的，那么，基本信息应是RLD；如果ANDA申请时所选的FDA指定的对照制剂非RLD，那么，基本信息应不是该对照制剂的信息，至于是否仍是RLD，FDA则未直接说明。其它部分的信息，如1.12.11、2.7.1、5.2和5.3.1，仍是以对照制剂为主要参考(RLD与RS一致，则为RLD；不一致，则为RS)。

从2017年起，FDA有意将橙皮书中已批准的药物阐述清哪些是RLD哪些是RS。在橙皮书电子版中，有专门的栏目注明是RLD和RS；在橙皮书打印版中，RLD和RS会被不同标记标注，如RLD会使用“+”标记。

截至7月21日，CFDA共公布了8批参比制剂，共644个品种(按规格算)，其中引用FDA橙皮书的品种有181个。181个FDA橙皮书品种中，129个为RLD，93个RS，同时兼具RLD和RS的有64个，既非RLD也非RS的有20个。

参考资料

1. Referencing Approved Drug Productsin ANDA Submissions

2. Understanding the 505 (b) (2) approvalprocess