颠覆认知！陆军军医大学团队发现调整进食时间可以缓解疲劳

随着工业化社会的飞速发展，疲劳易发生的问题越来越普遍，包括持久或过度劳动后引起机体不适和工作效率降低，无论从事体力劳动或脑力劳动都可出现疲劳。比如重体力劳动是通过消耗人的大量能量造成体内环境偏酸而出现疲劳，而长期紧张的脑力劳动则会使大脑皮层中枢神经系统从兴奋状态转入抑制状态，使思维变得迟钝，注意力不集中，出现疲劳状态。尽管疲劳具有十分广泛的影响，但人们对疲劳的分子机制仍然知之甚少。

2024 年 11 月 28 日，陆军军医大学张志辉、李旻典联合丹麦哥本哈根大学 Jonas T. Treebak 在 Science Bulletin 发表研究论文为 「Circadian nutrition: is meal timing an elixir for fatigue?」 （图 1）。在该篇论文中，总结了 营养生物钟（Circadian nutrition） 的最新研究进展，提出用营养手段干预生物钟实现抗疲劳的理论框架和研究路径，提出可以通过昼夜节律的干预来缓解疲劳。

图 1：相关研究（图源：[1]）

疲劳有新陈代谢的根源，且疲劳是多因素的，包括生理因素和与疾病相关的因素。其中运动能力和认知表现是评估疲劳水平的主要指标，疲劳是对高强度身体活动的适应性反应，保护肌纤维免受损伤，并维持必要的稳态功能，如心跳、体温和液体平衡，而认知表现反映了疲劳程度，认知疲劳是与疲劳相关的常见主诉。

生物钟和疲劳有什么关系吗？ 生物钟调节全身代谢，在分子水平，几乎所有细胞都表达核心生物钟基因，这些基因通过转录-翻译反馈回路产生节律性表达模式（图 1a），转录因子 BMAL1/CLOCK 调控的转录-反馈基因表达环路是生物钟的核心分子机制，存在于几乎所有细胞中，形成细胞生理的昼夜节律。能量代谢的时间组织需要大脑和外周组织生物钟的协调行动（图 1b），中枢生物钟位于下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus， SCN），调节外周器官组织的生物钟，产生机体行为、生理和代谢的昼夜节律。外周组织和下丘脑的生物钟紊乱促进了代谢性疾病（如肥胖、糖尿病和代谢功能障碍相关的脂肪性肝病）的发展。

图 2：通过组织特异性生物钟进行的能量代谢的组织作用 (a) 典型细胞生物钟的分子回路。(b) 大脑和外周组织的生物钟以 24 小时为一个周期协调合成代谢和分解代谢。CCG，生物钟控制基因。（图源：[1]）

生物钟可以通过什么来干预进而调节疲劳呢？—— 限时进食。 生物钟控制肌肉疲劳的昼夜节律，并且在每天的早期活动期较高，这可归因于生物钟基因，此外，运动诱导的代谢物（运动因子）表现出时间效应，与睡眠早期相比，在运动后的早期活动期，肌肉和血清中的酰基肉碱水平增加更多（图 2a），这反映了肌肉中的脂肪酸氧化活性增加，并在日间限制喂养（DRF）中能观察到。 静息期限时进食（DRF），类似于人类的斋月禁食，激活肌肉生物钟介导的 Plin5 基因表达昼夜节律，增强肌肉代谢和运动耐力。 另一方面，新证据表明，活动期限制进食（NRF），类似于人类的 16:8 间歇性断食，使断食周期与生物钟保持一致，NRF 通过肌肉和肝脏中的生物钟（部分是通过这些组织之间的交互作用）能够改善全身葡萄糖代谢，增强肌肉和肝脏的昼夜节律，提高机体糖脂代谢，通过中枢生物钟和肌肉生物钟的协同作用，延缓肌肉衰老（图 2b）。

图 3：营养生物钟通过多组织机制调节疲劳的生物学（图源：[1]）

综上所述，生物钟对疲劳的调节为基于营养生物钟的生活方式干预提供了一条有希望的途径。迄今为止，代谢性疾病的临床试验已经强有力地确定了营养生物钟是一种安全且易于采用的生活方式干预，所以在分子水平上详细了解疲劳的昼夜生物学可以解决疲劳带来的社会和经济挑战，这对于我们来说是十分值得研究的。