炎症靶点转型肥胖

贝壳社 · 公众号 · 医学 · 2024-10-10 11:30

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生物制药小编/ hoffman

NLRP3抑制剂或许能成为错过GLP-1激动剂风口公司的潜在肥胖症药物第二选择。

近日，Ventyx Biosciences获得了赛诺菲的2700万投资，而此次赛诺菲的目标就是该公司的NLRP3抑制剂VTX3232，VTX3232还具有中枢神经系统渗透性，可以用于如帕金森症和阿尔兹海默症等神经退行行疾病。本文将对目前的NLRP3抑制剂的研究现状进行简单盘点。

NLRP3抑制剂的治疗机制

当机体出现营养过剩的情况时，超过自身能量消耗的多余热量会以甘油三酯(triacylglycerols, TGs)的形式储存在白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)中。而当患者肥胖时，这些白色脂肪细胞会过多增殖和存储TGs, 形成脂肪肥大。

而脂肪过量积累超出负荷后, 会降解生成游离脂肪酸(free fatty acids, FFAs)，FFAs被巨噬细胞识别后会产生有毒性的神经酰胺(ceramides)。

而NLRP3炎性小体能够感知脂毒性相关神经酰胺，诱导巨噬细胞和脂肪组织中的Caspase-1裂解。而长期保持肥胖状态就会导致胰岛素抵抗，脂肪功能失调，线粒体功能障碍等问题，与代谢功能障碍相关脂肪性肝病及肥胖相关慢性肾脏疾病密切相关。而NLRP3抑制剂能够精确靶向NLRP3炎症小体，抑制其组装和激活，从而减少下游炎症因子的释放，如IL-1β和IL-18。

另外，临床前研究表明，NLRP3抑制剂能够显著降低与肥胖相关的心血管炎症生物标志物，如纤维蛋白原、sVCAM-1、suPAR和PCSK9。这些生物标志物的降低表明NLRP3抑制剂在改善心血管健康方面具有潜力。而这些机制的共同作用，有助于减轻体重、改善代谢异常并降低心血管风险。上文中提到的VTX3232最初就是作为一种心血管药物而开发。

NLRP3抑制剂的治疗现状

除了一些天然具有NLRP3抑制作用的中药和后期发现具有抗NLRP3作用的tranilast等，NLRP3小分子抑制剂的早期开发者是辉瑞。

上个世纪爱尔兰的Luke A. J. O’Neill和澳大利亚的Matthew A. Cooper等研究人员发现了NLRP3的选择性抑制剂CP-456773，然后交给辉瑞开发，辉瑞就打算将其用于类风湿性关节炎。

然而CP-456773存在严重肝毒性，似乎在高剂量环境下存在脱靶风险，因此不得不放弃开发。早期的临床失败一度浇灭了NLRP3抑制剂的热情，后续一系列开发以Inflazome，Jecure Therapeutics，IFM Therapeutics，NodThera等Biotech公司为主。

Inflazome开发了两款药物inzomelid和Somalix，他们打算将其用作一个罕见病——隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)的开发，这是一种一因NLRP3激活突变引起的罕见病。

而随着Inflazome在2020年被罗氏旗下的基因泰克收购，基因泰克获得Inflazome后，又在CP-456773的基础上开发了相对安全点的GDC-2394，打算用于心血管疾病，但是GDC-2394仍然存在毒性，会和他汀药物因为CYP3A4底物问题出现相互作用，而大部分心血管疾病患者都在服用他汀类药物，药物相互作用(DDI)阶段时，又两名参与者出现了4级药物性肝损伤，这导致试验中止。基因泰克放弃开发。

基因泰克还收购了Jecure Therapeutics，Jecure Therapeutics同样手握大量临床前NLRP3抑制剂资产，并打算将其开发用于NASH、肝纤维化、痛风、炎症性肠病（IBD）和心血管疾病等炎症性疾病，Jecure的收购时间点要早于Inflazome（2017年），开发了一款JT002，目前处于临床前阶段，拟定用于炎症疾病。

而基因泰克收购Jecure Therapeutics这个时间段，诺华也收购了另外一家手握NLRP3管线专利的公司IFM Therapeutics的分拆IFM Tre，并获得了IFM-2427（DFV-890），目前在健康受试者中，单剂量和多剂量DFV890的耐受性良好，长达14天，没有安全性或耐受性问题。

NodThera公司先后开发了CP-456773的衍生物NT-0167和NT-0796。NT-0167后来似乎因为迭代到NT-0796而遭到搁置，NT-0796倒是展现出了一定减重潜力。今年6月发布的数据显示，NT-0796可有效减少患者体内C反应蛋白（CRP）水平，并造成患者体重显著减少。

而此次的Ventyx Biosciences正是NLRP3抑制剂在肥胖领域的较早验证，目前临床前的数据表明，VTX3232具有一定的减重效果，但相比司美格鲁肽差距较大，与司美格鲁肽联用减重效果有一定提升。

总结

总的来说，目前NLRP3抑制剂的开发前景还不明朗，目前临床前数据表明，确实可以有一定减重效果，但需要和司美格鲁肽联用，是否联用能拓宽一些市场值得未来期待。

参考来源（上下滑动浏览）：

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