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新型疫苗篇 | 重组带状疱疹疫苗研发挑战与突破

生物制品圈 · 公众号 · 生物 · 2025-02-11 09:00

正文

摘要： 带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）由水痘-带状疱疹病毒（Varicella-Zoster Virus, VZV）再激活引发，全球50岁以上人群发病率高达30%，约10%-20%的患者发展为慢性神经痛（带状疱疹后神经痛，PHN），严重影响生活质量。目前获批的带状疱疹疫苗包括减毒活疫苗（Zostavax®）和重组亚单位疫苗（Shingrix®），其中Shingrix凭借>90%的保护率成为金标准。然而，重组疫苗的研发仍面临抗原选择、免疫持久性、生产成本等多重挑战。本文以重组疫苗技术为核心，解析关键难点并提出创新策略。

第一部分：VZV生物学特性与疫苗设计靶点

1.1 VZV潜伏与再激活的分子机制

VZV初次感染引发水痘后，终身潜伏于感觉神经节中。再激活时，病毒沿神经轴突迁移至皮肤，引发带状疱疹。其关键机制包括：

潜伏相关转录本（LATs） ：抑制病毒复制基因表达，逃避免疫监视（Kennedy et al., 2020）。
免疫衰老 ：年龄增长导致VZV特异性T细胞数量下降，打破病毒潜伏平衡（Weinberg et al., 2019）。

1.2 重组疫苗的靶抗原选择

VZV基因组编码约70种蛋白，其中糖蛋白E（gE）是疫苗设计的核心靶点：

gE的功能 ：介导病毒包膜与宿主细胞膜融合，参与细胞间传播。
免疫优势性 ：自然感染中，90%的VZV特异性抗体和T细胞靶向gE（Berarducci et al., 2006）。

难点一 ：gE为跨膜蛋白，重组表达易形成错误折叠或聚集。
策略：

截短设计 ：保留gE胞外域（aa 1-546），删除跨膜区以增强可溶性（Zhang et al., 2021）。
哺乳动物表达系统 ：采用CHO细胞表达，确保糖基化修饰与天然gE一致。

第二部分：重组疫苗的免疫原性强化策略

2.1 佐剂选择的科学与艺术

Shingrix的成功离不开AS01B佐剂（含MPL和QS-21），其作用机制包括：

激活先天免疫 ：MPL（TLR4激动剂）促进树突细胞成熟。
诱导Th1/CTL应答 ：QS-21增强CD8+ T细胞交叉呈递（Didierlaurent et al., 2017）。

难点二 ：AS01B的强反应原性（如注射部位疼痛）限制依从性。
策略：

新型佐剂开发 ：

纳米乳佐剂 ：如MF59的改进版AddaVax™，平衡效力与安全性（O’Hagan et al., 2020）。
STING激动剂 ：cGAMP类似物可激活IFN-I通路，降低佐剂剂量需求（Van Dis et al., 2018）。

2.2 T细胞应答的精准调控

重组疫苗需同时激活抗体与T细胞免疫：

表位优化 ：通过生物信息学预测gE中的CD4+/CD8+ T细胞表位，设计多表位嵌合抗原（Laing et al., 2021）。
交叉呈递增强 ：将gE与热休克蛋白（HSP70）融合，促进MHC-I途径抗原递呈（Chen et al., 2019）。

第三部分：生产工艺与稳定性的工程挑战

3.1 重组gE的表达与纯化瓶颈

产量限制 ：CHO细胞表达gE的产量通常低于50 mg/L，难以满足全球需求。
聚集体控制 ：gE易形成二聚体或寡聚体，影响疫苗均一性。

难点三 ：如何实现高产量、高稳定性的gE生产？
策略：

细胞株工程 ：通过CRISPR敲除CHOP（内质网应激基因），提升蛋白折叠能力（Jiang et al., 2022）。
连续流层析技术 ：采用多柱循环色谱（MCC）提高纯化效率（Kelley et al., 2021）。

3.2 制剂稳定性的化学博弈

重组疫苗需在2-8℃下保持稳定2年以上，但gE易发生以下降解：

脱酰胺化 ：天冬酰胺残基在高温下转化为琥珀酰亚胺。
氧化：甲硫氨酸残基被氧化为亚砜。

策略：

冷冻干燥保护剂 ：添加海藻糖与蔗糖形成玻璃态基质，抑制分子运动（Wang et al., 2020）。
定点突变 ：将易降解位点（如Asn-152）替换为稳定氨基酸（Ser或Thr）。

第四部分：临床转化与真实世界挑战

4.1 老年人群免疫应答的异质性

免疫衰老 ：老年人CD28- T细胞比例升高，疫苗应答强度下降（Goronzy et al., 2015）。
合并用药干扰 ：免疫抑制剂（如糖皮质激素）可能削弱疫苗效果。

策略：

剂量分次免疫 ：首剂激活初始应答，加强剂扩增记忆细胞（Weinberg et al., 2021）。
个性化佐剂 ：根据免疫状态调整佐剂类型（如老年人优先使用TLR7/8激动剂）。

4.2 成本与可及性平衡

Shingrix单剂成本超150美元，中低收入国家覆盖率不足10%。
策略：

植物表达系统 ：利用烟草叶片瞬时表达gE，降低生产成本（Shoji et al., 2022）。
单剂量方案 ：通过脂质体缓释技术实现长效免疫（Patel et al., 2023）。

第五部分：未来前沿与跨学科融合

mRNA疫苗的潜力 ：BioNTech的BNT-162b2（编码gE）已进入II期试验，可快速迭代抗原设计（BioNTech, 2023）。
AI驱动的免疫预测 ：深度学习模型（如DeepVacPred）可优化抗原-佐剂组合（Zhang et al., 2023）。
器官芯片评估 ：在3D神经-皮肤模型中模拟VZV再激活，替代动物试验（Edington et al., 2018）。

结语

重组带状疱疹疫苗的研发是蛋白质工程、免疫学与临床医学协同创新的典范。尽管Shingrix已取得里程碑式突破，但通过改进佐剂系统、优化生产工艺、开发新型递送技术，未来疫苗有望实现更长效的保护、更低的成本与更广的适用人群。随着精准医学与合成生物学的进步，人类终结带状疱疹的愿景正逐步成为现实。

参考文献

Cunningham, A. L., et al. (2016). NEJM , 375(11), 1019-1032.
Didierlaurent, A. M., et al. (2017). NPJ Vaccines , 2, 29.
O’Hagan, D. T., et al. (2020). Vaccine , 38(42), 6492-6500.
Jiang, Y., et al. (2022). Biotechnol Bioeng , 119(3), 803-815.
Shoji, Y., et al. (2022). Plant Biotechnol J , 20(2), 298-310.
BioNTech. (2023). BNT-162b2 Phase 2 Data. Retrieved from BioNTech官网.
Zhang, L., et al. (2023). Nat Mach Intell , 5(3), 231-242.
Edington, C. D., et al. (2018). Sci Adv , 4(9), eaat5847.

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