【导读】神经胶质瘤表现出高度异质性和预后不良。尽管在基因组和转录组层面取得了实质性进展，但其全面的蛋白质组学特征及其影响仍然未被充分探索。在这项研究中，团队使用343个甲醛固定和石蜡包埋的肿瘤样本，以及来自188名患者的53个看似正常的大脑样本，对神经胶质瘤进行蛋白质组学分析，并将这些数据与基因组面板信息和临床结果相结合。
2024年11月19日， 复旦大学附属华山医院毛颖团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Proteomic profiling of gliomas unveils immune and metabolism-driven subtypes with implications for anti-nucleotide metabolism therapy”的研究论文。在这项研究中，二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）和胸苷磷酸化酶（TYMP）作为与核苷酸代谢重编程相关的潜在预后生物标志物出现。在患者衍生的胶质瘤干细胞和动物模型中的功能验证，突出了核苷酸代谢作为胶质瘤治疗的有希望的靶点。
https://www.nature.com/articles/s41467-024-54352-5
神经胶质瘤约占所有原发性中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤的81%，是最常见的内源性脑肿瘤类型，具有高度异质性和预后不良。最近，根据一组综合的分子和组织学参数，神经胶质瘤被划分为不同的亚组，这一分类最初在2016年引入，并在2021年（WHO CNS5）进行了更新。
在这项研究中，团队提供了188名神经胶质瘤患者的数据综合分析，整合了基于MS的蛋白质组数据、基因组面板数据和临床信息。团队识别了两个不同的蛋白质组亚组，免疫亚组（S-Im）和代谢-神经亚组（S-Mn），每个亚组都表现出与患者生存相关的独特的免疫和代谢-神经特征。此外，团队发现了两个代谢生物标志物，二氢嘧啶脱氢酶（DPYD）和胸苷磷酸化酶（TYMP），它们具有重要的预后和治疗意义，突出了核苷酸代谢在神经胶质瘤中的相关性。研究结果展示了蛋白质组分类和靶向代谢重编程作为神经胶质瘤治疗有希望的策略的潜力。
团队发现18个蛋白质在代谢上相关且在预后上显著相关。这18个蛋白质的所有表达水平，都与患者的预后密切相关。Kaplan-Meier曲线证实，低风险评分组的患者显示出更有利的临床结果。在对这些代谢途径进行进一步分析时，团队发现它们主要参与嘧啶代谢，这是一个与DNA和RNA合成密切相关的过程。研究证实了核苷酸代谢在控制胶质瘤细胞行为和患者生存中的关键作用，以及代谢重编程，特别是核苷酸代谢如何促进肿瘤恶性仍需进一步探索。
1. 研究通过大规模蛋白质组分析，发现了弥漫性胶质瘤中两个具有独特免疫和代谢特征的蛋白质组亚型，这些亚型与临床结果有强烈关联。
2. DPYD和TYMP在促进胶质瘤干细胞的增殖和自我更新中起关键作用，是精准治疗的潜在靶点。基于蛋白质组的方法可能揭示新的信号通路，为发展创新治疗策略铺平道路。嘧啶代谢在IDH突变胶质瘤中是一个有希望的治疗靶点，DPYD和TYMP作为嘧啶分解酶与临床预后相关。
3. 研究强调了核苷酸代谢在癌细胞中的关键重要性，以及将这种代谢依赖性作为有效的癌症治疗策略的潜力。
4. 研究结果表明，DPYD和TYMP可能通过与药物代谢不同的机制，对胶质瘤的发生做出贡献。
参考资料：
1.Ostrom, Q. T. et al. The epidemiology of glioma in adults: a “state of the science” review. Neuro Oncol. 16, 896–913 (2014).
2.Louis, D. N. et al. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathol. 131, 803–820 (2016).
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