众所周知，炎症在房颤（AF）的发生发展中起重要作用，心肌（心房）炎症和全身炎症都与AF的发病机制有关，然而，传统抗炎剂在AF治疗中很少显示出临床益处，靶向抗炎疗法虽已在动脉粥样硬化治疗已显示临床获益，但尚未被测试用于AF防治。本项前瞻性研究考察了9种循环炎症生物标志物与偶发AF之间相关性，研究发现在老年人群中，IL-6、hs-CRP、白细胞计数、sTNFR1和sIL‐2Rα与AF发生率呈正相关，但经炎症生物标志物同时校正后，只有IL-6仍保持这种相关性；本项研究新记录了sTNFR1和sIL‐2Rα与心律失常的关联性，并支持IL-6在心律失常发展中的突出作用，不过通过阻断IL-6预防AF的疗效仍有待临床试验进一步证实。
现有证据支持炎症在心房颤动（AF）发病机制中的重要性，但一般的抗炎治疗未能显示出预防心律失常的益处，因此有必要更好地了解AF所涉及的特定炎症途径以进一步推进AF防治。
研究方法与结果
本项研究评估了通过免疫测定法测定的9种循环炎症生物标志物和基于人群的老年队列中偶发AF发生率。研究共纳入5,726例老年受试者，其中1,836例在中位随访11.5年期间发生AF，在经传统风险因素校正后，研究发现以下5种炎症生物标志物与偶发AF发生率显著正相关：白介素6（IL-6）（HR 1.14，95%CI 1.07-1.21）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）（HR 1.05，95%CI 1.01-1.09）、白细胞计数（HR 1.18，95%CI 1.04-1.35）、人可溶性肿瘤坏死因子受体-1（sTNFR1）（HR 1.21，95%CI 1.05-1.39）、可溶性白细胞介素-2受体α链（sIL‐2Rα）（HR 1.16，95%CI 1.05-1.29）；以下4种炎症生物标志物与偶发AF发生率并未呈现相关性：sCD14、sCD163、IL‐18和IL‐1受体拮抗剂。经其他炎症生物标志物同时校正后，仅IL-6仍保持与心律失常的显著相关性（HR 1.17，95%CI 1.07-1.26）。
图1. 炎症生物标志物与偶发HF相关性
在老年人群中，IL-6、hs-CRP、白细胞计数、sTNFR1和sIL‐2Rα与房颤发生率呈正相关，但经炎症生物标志物同时校正后只有IL-6仍保持这种相关性；本项研究新记录了sTNFR1和sIL‐2Rα与心律失常的关联性，并支持IL-6在心律失常发展中的突出作用，不过通过阻断IL-6预防AF的疗效仍有待临床试验进一步证实。
讨论
本项研究发现白细胞计数和hs-CRP与AF发生相关，这与两者作为炎症的一般标志物的作用相对应，同样，sTNFR1和IL-6与AF的关联则反映了广泛先天免疫途径的激活，即TNFα途径和NLRP-3炎症小体途径激活。
就TNFα而言，该分子具有中枢促炎作用，诱导炎性基因表达并上调多种细胞因子（包括IL-6）的分泌。此前相关研究已发现TNFα活性与AF风险之间相关性。然而在同时校正IL-6后，sTNFR1与AF之间不再呈现显著关联，这表明sTNFR1作用可能主要由细胞因子驱动。因此，尽管存在拮抗TNFα的治疗策略，本项研究提示未来仍应优先考虑拮抗IL-6的治疗策略。
就IL1受体拮抗剂而言，本项研究发现其可能反映配体IL-1α和IL-1β的上调，而与AF发生无关，研究结果与孟德尔随机化分析一致，孟德尔随机化分析亦没有发现IL-1RA的遗传上调与房颤相关性，尽管它确实记录了更高的冠心病相关风险。
本研究并未观察到IL-18（NLRP-3炎症小体途径中的下游细胞因子）与AF相关性，这与近期前瞻性观察和孟德尔随机化研究结果一致，表明IL-18不太可能是AF发生的有意义因素。同样，研究并未发现可溶性单核细胞标志物与AF之间相关性，提示sCD14、sCD163等病原体相关分子模式介导的单核细胞激活并不是心律失常的有意义因素。
sIL‐2Rα与AF的关联性则提示适应性免疫，IL-2是调节T细胞发育的驱动因素，T细胞驱动血管和心肌炎症，可导致构成房颤底物的左心房解剖和电重塑。然而，在同时校正IL-6后，这种关联并不持续，提示sIL‐2Rα的作用可能由IL-6引起或介导，因此研究结果并不支持sIL‐2Rα靶点治疗作为预防AF的有效策略。
最后，在所有其他生物标志物同时校正后，只有IL-6仍表现出与AF的显著相关性，该研究结果扩展了此前研究中循环IL-6水平与AF相关性的观察结果，支持IL-6在心律失常发病机制中的中心作用，支持通过IL-6信号阻断来降低AF风险。
