▎药明
康德/报道
近日，Viking Therapeutics公布了其最近完成的饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）体内模型中，
小分子甲状腺受体β激动剂VK2809治疗组的基因表达分析的积极结果。
评估超过20000个基因的分析表明，VK2809治疗8周后，
与NASH的发生和发展相关的多个基因的表达发生了显著变化
。这些发现与该研究的最近报道的组织学结果一致。之前结果显示，使用VK2809治疗的动物相对于对照组动物，非酒精性脂肪肝疾病活动评分、肝纤维化以及肝和血浆脂质水平均有显著改善。
“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH），这个名字听上去有些拗口的疾病，已经在全球呈流行之势。如果没有得到及时治疗，NASH会诱发严重的肝脏问题，甚至肝癌。
在中国，一些地区的非酒精性脂肪性肝炎流行率可高达27%。在美国，NASH患者人数也高达1600万。
据估计，到2020年，这种疾病将取代丙肝，成为美国肝脏移植的首要原因。更糟糕的是，目前没有简单的筛查方法（
唯一可靠的检测手段是肝脏活检），
也没有能够治疗这种疾病的药物。为了阻止该疾病对肝脏造成进一步损害，医生只能推荐患者在生活方式上做出改变，譬如注重饮食健康、加强锻炼、少饮用酒精。一些研究发现，这些改变能让健康细胞重生。但不幸的是，另一些研究发现生活习惯并非一朝一夕能够改变。因此，肝病医生最希望的，就是能有新药对患者进行治疗。
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VK2809是一种新型的口服小分子甲状腺受体β（TR）激动剂，其具有对肝组织以及β受体亚型的选择性，对一系列脂质障碍疾病有治疗潜力。
Viking Therapeutics目前正在评估VK2809在一项随机、双盲、安慰剂对照的2期研究中，在NASH和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高的患者中的疗效、安全性和耐受性。以前报道的临床资料表明，使用VK2809治疗可使轻度高胆固醇血症患者的血浆甘油三酯，LDL-C和致动脉粥样化蛋白水平显著降低。
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甲状腺受体激动剂的作用机理（图片来源：Viking Therapeutics官方网站）
此次公布结果的研究旨在评估在饮食诱导的NASH的小鼠模型中，口服VK2809八周的效果。对照组为药物空载体对照。动物在治疗前进行活检，以确保与人的疾病形式一致的疾病特征，包括肝纤维化等。通过检测实验结束时RNA表达的变化来评价基因表达的变化。
分析数据结果表明，与NASH发生和发展相关的关键基因表达发生了以下变化：
-
SREBF1
表达降低43.7％（p <0.001），提示
SREBP1
表达降低，
脂质合成减少
-
PPARD
表达增加64.2％，（p <0.01），提示
PPAR
表达改善，
脂质代谢改善
-
FGF21
表达增加336.8％（p <0.001），提示
胰岛素敏感性提高
-
COL1A1
表达降低36.3％（p <0.05），提示
胶原I合成降低
其他与NASH相关的基因
，包括
CYP7A1
（胆固醇代谢），
MAP3K5
（ASK1，氧化应激），
ANXA2
（炎症），
KRT18
（CK-18，细胞凋亡），
ACTA2
（SMA，纤维化）和
LGALS1
（Galectin 1，纤维化）也相应出现变化。本研究的详细结果将在美国肝病研究协会（AASLD）第68届年会上发表。
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Viking Therapeutics首席执行官Brian Lian博士（图片来源：vbprofiles）
“用VK2809处理后观察到的基因表达变化进一步证明了其对NASH及相关疾病的潜在益处。”Viking Therapeutics首席执行官Brian Lian博士说，“据我们今年早些时候报道，
VK2809在饮食诱导的NASH模型中显示出肝脏脂肪，纤维化和NAFLD活动评分的有效降低，遗传分析结果与组织学数据一致，并表明VK2809调节与脂质代谢相关的基因表达，胰岛素敏感性和纤维化
，所有这些在NASH的发生发展中都是重要的。这种广泛的作用提示了VK2809的广泛作用机制和激动人心的潜在治疗应用。”
我们期待对NASH有效的新药能够早日上市，造福这些目前尚无药可用的患者。
参考资料：
[1] Viking Therapeutics (VKTX) Announces Results Of Gene Expression Analysis From In Vivo Study Of VK2809 In Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH)
[2] Viking Therapeutics官方网站
