抗FGF23抗体—burosumab

FGF23与X-连锁低磷血症(XLH)

XLH(X-Linked Hypophosphatemia)是一种X染色体上的PHEX基因存在突变的显性遗传病，当PHEX基因发生突变时，骨细胞会产生过量的FGF23。

FGF23是一种调节磷和维生素D代谢的骨源性激素 ，其能阻断肾脏对磷酸盐的再吸收，并抑制维生素D依赖性磷酸盐的吸收，导致血液中磷酸盐的水平显著下降，从而使 FGF23成为遗传性低磷血症的主要罪魁祸首 。

参见：Kidney Int. 2018 Nov;94(5):846-848.

当患有XLH的婴儿的腿部开始承受其自身的重量的时候，往往开始表现XLH的症状。 XLH患儿通常表现为腿部畸形、步态蹒跚和不成比例的身材矮小 。

患有XLH的成人则表现为关节炎、骨软化、腿部畸形和身高降低 。他们易遭受骨折、肌肉疼痛及牙脓肿等症状的困扰，这些都严重影响着他们的生活质量。

靶向FGF23的单抗burosumab

基于FGF23在XLH病理生理中发挥的关键作用，日本Kyowa Hakko Kirin公司首先开始了抗FGF23抗体的研发，代号为KRN23，即后来的burosumab。

Burosumab是全人IgG1单抗，能够结合并抑制FGF23的活性，恢复肾脏对磷酸盐的重吸收并增加血清维生素D的水平 。

2013年，Kyowa Hakko Kirin 与致力于罕见病药物研发的制药公司Ultragenyx签订了合作许可协议，根据该协议Ultragenyx负责领导研发burosumab并将其推向市场 。burosumab上市5年后，Kyowa Hakko Kirin 再接管burosumab在美国和加拿大的大部分商业活 动 。

基于针对5-12岁(NCT02163577)和1-4岁(NCT02750618)XLH患者的Ⅱ期临床试验结果：

2018年2月， EMA有条件地批准了burosumab用于1岁及以上儿童及青少年XLH的治疗 。

后于 2018年4月，美国FDA也批准了burosumab用于治疗1岁及以上儿童和成人XLH的治疗 。

与此同时， burosumab在欧盟和美国均获得治疗XLH的孤儿药资格 。

活性成分

2008年2月，Kyowa Hakko Kirin递交了 涉及抗FGF23抗体的国际申请PCT/JP2008/052918 。

CN中国

PCT/JP2008/052918进入中国国家阶段的专利申请，目前已经获得授权，授权公告号为：CN101652476B。

CN101652476B 的权利要求2为：

权利要求2涉及一种抗人FGF23抗体，限定了抗FGF23抗体重链和轻链的氨基酸序列 ，经过序列比对，该序列与burosumab重链和轻链的序列一致。

CN101652476B的 分案申请 ，目前也已经获得授权 ，其授权公告号为CN102702355B。 CN102702355B涉及一种抗人FGF23抗体，权利要求1限定了抗体重链和轻链的CDR序列 。

US美国

PCT/JP2008/052918也进入了美国国家阶段，已经获得授权的专利 US7883705B2涉及一种抗人FGF23抗体，权利要求2限定了抗体重链和轻链的氨基酸序列 。

在US7883705B2的基础上，Kyowa Hakko Kirin递交了其 分案和延续案申请 。其中：

延续案US9290569B2涉及一种抗人FGF23抗体，限定了抗体的CDR序列 。

分案申请US20160159895A1涉及治疗FGF23活性过高的疾病的方法，包括向受试者施用结合FGF23的抗体，并限定了抗FGF23抗体重链和轻链的CDR序列。

Burosumab的临床应用

多年来，XLH的治疗依赖于每日多剂量的磷酸盐和活性维生素D的补充 ，该常规疗法在一定程度上可以缓解XLH的症状，但由于每日多次给药，患者顺应性较差，而且该疗法还对部分患者无效。

Burosumab能够结合FGF23，抑制FGF23的活性，直接解决XLH患者低磷血症的问题，达到治疗XLH的目的。

治疗用途

针对burosumab的医药用途，2015年5月， Ultragenyx与Kyowa Hakko Kirin共同递交了一项涉及使用抗FGF23抗体治疗低磷血症的国际申请PCT/US2015/033226 。

CN中国

PCT/US2015/033226进入中国国家阶段的专利申请CN106604743A，其权利要求10为：

权利要求10请求保护一种治疗与FGF23相关疾患的方法，包括向需要此类治疗的受试者施用抗FGF23配体 ，限定了基于一个或多个PD参数确定的给药方案来施用抗FGF23配体。

CN106604743A的 权利要求12，限定了权利要求10中的受试者患有XLH 。

US美国

PCT/US2015/033226对应的美国专利申请US20150353633A1 ，其权利要求1为：

该权利要求涉及一种使用抗FGF23配体的方法，包括向有此类治疗的受试者施用抗FGF23配体，限定了基于抗FGF23配体在受试者中的一个或者多个参数来确定抗FGF2配体的给药方案。

Burosumab的剂型

在欧盟和美国上市的Crysvita ^® 为 皮下注射剂型 。

从2008年12月开始的一项旨在评估静脉内和皮下注射KRN23的安全性和耐受性的1期临床实验NCT00830674已经完成，但该临床试验的结果尚未披露。

目前，针对burosumab静脉注射剂型的研发似乎已经停止。

机制导向的新药研发

FGF/FGFR信号通路的异常是多种肿瘤的重要原因，因此FGFR也是靶向药物研发的一个热点领域。

针对FGFR靶点药物的研发，因伴随着高磷血症的毒副作用，迄今为止还没有相关抗体药物获批上市。

而XLH的主要特征却是血清中磷酸盐水平低下，引起骨骼畸形、发育不良。针对FGF23抗体药物burosumab后来居上，率先上市成为首个治疗XLH的抗体药物。

这也反映了 基于机制的了解，开发针对性的靶向药物，并将药物反应与基因的异常联系起来，合理化药物疗效的重要意义 。