本文介绍了来自奥地利维也纳分子病理研究所的Anna C. Obenauf研究团队在Nature杂志上发表的一篇论文，该论文探索了肿瘤微环境中免疫细胞的相互作用，并揭示了炎症单核细胞在肿瘤中激活T细胞的关键作用。文章讨论了肿瘤微环境中的多种细胞类型及其相互作用，以及如何通过调节PGE2和IFN-I来影响T细胞的再刺激和分化。此外，文章还探讨了药物干预对重塑TME和增强免疫治疗疗效的潜力。
随着对肿瘤微环境研究的深入，越来越多的研究表明TME不仅影响抗肿瘤免疫反应，也能支持T细胞功能，促进初始T细胞的再刺激和分化。
研究发现炎症单核细胞在TME中扮演着关键角色，它们通过提呈肿瘤抗原并支持CD8+ T细胞的再刺激和分化来激活T细胞。
肿瘤细胞通过调节PGE2和IFN-I的产生来影响单核细胞和树突状细胞（DCs）的功能，从而逃避免疫。研究表明，R TT（对靶向治疗产生耐药性的肿瘤模型）肿瘤细胞产生更多PGE2并下调IFN-I信号通路。
研究表明，通过药物干预可以调节TME，增强免疫治疗的疗效。非甾体抗炎药（NSAIDs）可以改善免疫检查点阻断的疗效，而联合使用COX2抑制剂与IFN-I激活剂或FLT3L可以进一步增强治疗效果。
这项研究揭示了炎症单核细胞在肿瘤免疫治疗中的重要性，并为开发更有效的肿瘤治疗方法提供了新的思路。未来可能通过调节TME中的细胞互动来增强免疫治疗的效果。
肿瘤微环境（TME）是一个由肿瘤细胞及其周围细胞共同构成的复杂生态系统，它对抗肿瘤免疫反应产生深远影响。TME中存在着多种免疫细胞，包括树突状细胞（DCs）、巨噬细胞和T细胞等，它们相互作用，共同塑造TME的免疫状态。近年来，越来越多的研究表明，TME不仅是免疫抑制信号的来源，也能支持T细胞功能，并促进初始T细胞的再刺激和分化，从而有效控制肿瘤生长【1-2】。DCs在TME中发挥核心作用，它们可以提呈肿瘤抗原并激活T细胞。然而，DCs在TME中的功能和命运受到肿瘤细胞的强烈影响【3-4】。例如，肿瘤细胞产生的PGE2可以抑制DCs介导的T细胞支持，从而导致免疫逃逸。单核细胞是TME 中另一种重要的细胞类型，但其在T细胞再刺激中的作用尚不清楚。一些研究表明，单核细胞可以提呈肿瘤抗原，但提呈机制尚不清楚。近日，来自奥地利维也纳分子病理研究所的Anna C. Obenauf研究团队在Nature杂志上发表题为Cancer cells impair monocyte-mediated T cell stimulation to evade immunity的研究论文，该研究探索了肿瘤微环境中免疫细胞的相互作用，并发现炎症单核细胞在肿瘤中激活T细胞中起着关键作用。为了研究肿瘤中T细胞再刺激的机制，研究人员构建了两种小鼠黑色素瘤模型：NTT模型（未经治疗）和RTT 模型（对靶向治疗产生耐药性）。研究人员使用YUMM1.7小鼠黑色素瘤模型，该模型携带BrafV600E突变，并敲除了Pten和Cdkn2a基因，对靶向MAPK通路抑制剂（BRAFi或BRAFi/MEKi）治疗敏感（NTT模型），将YUMM1.7细胞注射到Rag2-/-小鼠体内，建立的肿瘤可以被有效清除。在NTT肿瘤模型的基础上，使用BRAFi和/或MEKi进行治疗，直到肿瘤获得耐药性，形成RTT肿瘤耐药模型。通过体内输注肿瘤抗原特异性 CD8+ T细胞（OT-1Luc）进行过继 T细胞转移（ACT）实验。研究人员发现，在NTT模型中，T细胞成功浸润并控制了肿瘤生长，而在RTT模型中，T细胞无法有效发挥作用。免疫荧光实验表明，在NTT模型中，T细胞与单核细胞和DC形成多细胞簇，并接受抗原特异性刺激。在NTT模型中，T细胞在肿瘤中扩散并发生增殖和效应分化，而在RTT模型中，T细胞则被限制在肿瘤边缘。此外，T 细胞可以跨肿瘤迁移，并在免疫原性TME中获得重刺激，从而控制远端的耐药肿瘤。单细胞RNA测序分析显示，NTT 模型中存在丰富的单核细胞和功能失调的树突状细胞（DCs），而RTT肿瘤中炎症单核细胞和DCs数量减少，且DCs处于功能障碍状态，导致T细胞浸润和增殖受限。为了探究炎症单核细胞在TME中的作用，研究人员进行了scRNA-seq分析，发现炎症单核细胞表达CXCL9、CXCL10和IL-15等促炎因子，以及抗原提呈相关基因，如MHCII和TLR3。炎症单核细胞通过从肿瘤细胞获取pMHCI复合物并表达于自身细胞表面，从而提呈肿瘤抗原，而无需表达交叉提呈相关基因。scRNA-seq 分析显示，NTT肿瘤中的炎症单核细胞表达高水平的干扰素刺激基因（ISGs），表明它们处于炎症状态。为了探究RTT肿瘤细胞免疫逃避的机制，研究人员进行了RNA测序和代谢组学分析。结果显示，RTT肿瘤细胞产生更多的PGE2并下调IFN-I信号通路。通过基因工程去除 COX1/2 或上调IRF3/7转录因子，研究人员发现可以恢复RTT肿瘤细胞对ACT的敏感性。此外，RTT肿瘤细胞产生的PGE2可以抑制cDC1对CD8+ T细胞的支持，而IFN-I 缺乏则会损害T细胞功能。进一步，研究人员发现，RTT肿瘤细胞中MAPK信号通路高度激活，这是靶向治疗耐药性的原因。通过抑制MAPK信号通路，可以恢复ISG表达和降低COX2水平。在人体黑色素瘤细胞系中，也观察到靶向治疗耐药性细胞产生更多PGE2并下调 IFN-I 响应。为了探究PGE2和IFN-I响应如何调节单核细胞和DCs的功能，研究人员进行了scRNA-seq，发现PGE2可以抑制单核细胞向炎症单核细胞分化，并抑制DCs的抗原提呈功能。IFN-I细胞因子则能够促进单核细胞向炎症单核细胞分化，并促进DCs的抗原提呈功能。在NTT肿瘤中，IFN-I响应和PGE2水平的共同调节，使得单核细胞和DCs处于促炎状态，从而有效支持 T 细胞再刺激和分化。最后，研究人员探究药物干预是否可以重塑TME并增强免疫治疗的疗效。研究人员发现，非甾体抗炎药（NSAIDs）可以改善ICB的疗效，但需要持续治疗才能获得持久的效果。此外，将COX2抑制剂与IFN-I激活剂（5-AZA）或FLT3L（促进cDC扩增的细胞因子）联合使用可以进一步增强治疗效果，并延长肿瘤消退时间，并且可以提高人体黑色素瘤和肺癌细胞系中炎症单核细胞和DC的数量，并增强T细胞浸润。总之，该研究揭示了炎症单核细胞在TME中T细胞重刺激中的关键作用，并阐明了肿瘤细胞如何通过调节PGE2和IFN-I来逃避免疫。研究结果表明，联合使用免疫疗法和针对PGE2 或IFN-I的药物可以恢复TME的免疫原性，并增强免疫治疗的疗效。https://doi.org/10.1038/s41586-024-08257-4制版人：十一
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