不明原因关节痛，小心「伏立康唑」不良反应

丁香园临床用药指南 · 公众号 · 药品 · 2017-09-01 20:45

正文

病例简介

患者，女，56 岁，20 余天前出现无明显诱因发热，最高体温 39.6℃，就诊于外院诊断为肺部感染，予以头孢哌酮舒巴坦，左氧氟沙星，磷酸奥司他韦抗感染治疗。效果欠佳，患者仍有发热，为求进一步诊治，患者就诊于我院急诊，急诊科拟「支扩并感染」收入我院呼吸科。

入院后，考虑到患者外院多种抗菌药物治疗后仍持续发热，存在不典型病原体感染可能，予以多西环素联合哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗。抗感染效果仍不佳，痰抗酸杆菌涂片多次阴性，合并结核感染可能性小，行支气管镜进一步鉴别，并送支气管灌洗液予 GM 试验。GM 试验回报阳性，改用伏立康唑抗感染治疗。

一周后，患者自诉使用伏立康唑后开始出现右肩部、右手多个关节出现肿痛，但并未及时告知医生。复查各项生化指标，类风湿因子、WBC、NEUT% 有轻度升高，CRP 下降。考虑与伏立康唑有关，但患者病情仍未完全控制，所以并未停用伏立康唑，予以塞来昔布 200 mg，qd 处理。

次日查房时，患者诉关节痛症状已有明显改善，直至出院时并未再报告出现明显骨关节痛。

病例分析

伏立康唑是抗深部真菌感染的一线药物，可通过抑制真菌中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成发挥抗真菌作用。可用于曲菌属、念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）、足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染^[1]。

本例患者使用伏立康唑后不久便出现关节痛，但患者并未予以重视，几日后症状加剧才告知医生。患者既往并无此现象出现。因此考虑患者关节痛由伏立康唑所致。

虽然说明书中已有关于伏立康唑致关节痛、骨膜炎发生的记录，但笔者检索国内文献并未发现有相关报道。有研究表明，该不良反应可能与伏立康唑结构中的氟有关，可致患者体内氟化物浓度升高，进而引发关节痛、骨膜炎^[2]。

一般处置方法是对症处理或减少伏立康唑的剂量，严重者应停药。大多数患者在停药后症状可明显改善，少数患者在停药一段时间后仍有症^[3]。

伏立康唑其他的不良反应还包括：精神异常、视觉异常、肝功能异常、肾毒、光敏反应、皮肤异常、心血管系统异常、周围神经病变、低血钾等^[3]。

精神异常：其发生与伏立康唑血药浓度密切相关。通常发生在用药后 1～4 天，且大都在停药后恢复正常。若患者无法耐受，也可以给予抗精神病类药或者镇静催眠类药控制症状^[4-5]。

视觉异常：临床表现为视觉障碍，且往往与幻觉不良反应相伴发生^[6-7] 。视觉障碍大都出现在给药后一周，多数患者视觉障碍的程度都是温和、可逆或者一过性的，通常停药后 1～3 天即可恢复 ^[8]。

肝毒性：肝毒性是伏立康唑停药的首要因素，其发生率为 20%～30%，大多数患者常表现为轻度到中度的肝功能异常（常见转氨酶、碱性磷酸酶、 γ-谷丙酰基转肽酶以及胆红素值升高），少数患者会由于基础疾病发展成严重的肝损伤，甚至肝衰竭 ^[9]。其临床常表现为乏力、右上腹疼痛、腹泻、黄疸、发热以及胆汁淤积性肝病 ^[10]。

长期使用伏立康唑的患者应至少每周进行一次肝功能检查，若出现肝损伤应立即停药，同时加用对症治疗的保肝药物，大部分患者肝功能可恢复至不良反应发生前。

肾毒性：该不良反应常发生于肾功能障碍的患者中。由于注射用伏立康唑中含有 β-环糊精，用药时需根据患者肾功能情况调整给药剂量。

光敏反应：国内关于伏立康唑光敏反应的报道并不多见。国外相关研究显示，儿童患者的光敏反应发生率更高些。光敏反应患者长期使用伏立康唑可致鳞状细胞癌 ^[11]。建议所有患者（尤其是儿童患者）在伏立康唑治疗期间避免日光直射，并适当使用防护服和防晒霜。

小结

伏立康唑的广谱、高效的特点使其成为临床抗深部真菌感染的一线药物，与此同时由伏立康唑导致的不良反应也不能被忽视。

伏立康唑血药浓度监测能显著减少和避免其不良反应的发生，建议有条件的医疗机构在伏立康唑治疗期间进行常规的血药浓度监测 ^[12]。

本文由公众号「爱问药师」原创整理。

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编辑：干舒蕾

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参考文献

1. 注射用伏立康唑说明书

2.Scheller, Suneja, 丁百兴, 等. 血浆氟化物水平可预测采用伏立康唑后诱发骨痛的骨膜炎患者 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2015(4):308-308.

3.Levine M T, Chandrasekar P H. Adverse Effects of Voriconazole: Over a Decade of Use[J]. Clinical Transplantation, 2016, 30(11):1377-1386.

4. 朱萍, 蒋正立. 伏立康唑的不良反应综述. 中国药业. 2011. (23).

5.Zonios DI, Gea-Banacloche J, Childs R, Bennett JE. Hallucinations during voriconazole therapy. Clin Infect Dis. 2008. 47(1): e7-e10.

6. Imataki O, Ohnishi H, Kitanaka A, Kubota Y, Ishida T, Tanaka T. Visual disturbance comorbid with hallucination caused by voriconazole in the Japanese population. Int J Hematol. 2008. 88(1): 3-6.

7. Bayhan GI, Garipardic M, Karaman K, Akbayram S. Voriconazole-associated visual disturbances and hallucinations. Cutan Ocul Toxicol. 2016. 35(1): 80-2.

8. 王冬, 曹江, 江学维等. 伏立康唑致视觉障碍的文献计量学研究. 药物不良反应杂志. 2013. (06).

9. 蔡然, 张杰根, 刘晓蒙, 戴富林. 42 例伏立康唑治疗肺真菌感染患者的不良反应. 临床药物治疗杂志. 2013. (02).

10. 白艳, 李悦, 刘斌等. 抗真菌药肝毒性的文献计量学分析. 药物不良反应杂志. 2014. (03).

11.Wong JY, Kuzel P, Mullen J, et al. Cutaneous squamous cell carcinoma in two pediatric lung transplant patients on prolonged voriconazole treatment. Pediatr Transplant. 2014. 18(6): E200-7.

12.Dolton MJ, Ray JE, Chen SC, Ng K, Pont LG, McLachlan AJ. Multicenter study of voriconazolepharmacokinetics and therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother. 2012. 56(9):4793-9.