阿基仑赛（Axicabtagene ciloleucel，axi-cel）是一种自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法，已被批准用于复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）。该药物获批也得到axi-cel用于包括FL和边缘区淋巴瘤（MZL）在内的R/R惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者（n=104)的II期、多中心、单臂ZUMA-5研究的支持。在初步分析（中位随访17.5个月）中，
总缓解率（ORR）为92%（完全缓解[CR]率：74%）
。
本文章报告ZUMA-5研究的长期随访结果。符合入组条件的R/R iNHL患者在接受≥2线治疗后，进行白细胞单采，然后接受淋巴细胞清除化疗和axi-cel输注（2 × 10
6
CAR-T细胞/kg）。主要终点为ORR，研究人员在本分析中对所有入组患者（意向治疗）进行了评估。
FL（n=127）和MZL（n=31）患者的中位随访时间分别为41.7个月和31.8个月后，两组ORR与初步分析相当（
FL：94%；MZL：77%
）。FL的中位无进展生存（PFS）时间为40.2个月，MZL患者尚未达到。两者的中位总生存（OS）时间均尚未达到。自既往分析以来，发生的≥3级、受关注的不良事件（AEs）主要发生在近期接受治疗的患者中。临床和药代动力学结果与近期暴露于苯达莫司汀和高代谢肿瘤体积呈负相关。
R/R iNHL，包括FL和MZL，在很大程度上不可治愈，大多数患者最终会经历疾病复发。CAR-T细胞治疗作为iNHL治疗方案的最新进展，已大大改善了R/R患者的预后。阿基仑赛是一种自体抗CD19 CAR-T细胞疗法，其含有CD28共刺激结构域，能引发快速而强效的扩增，以产生靶点特异性细胞毒性，并有助于克服免疫系统的局限性。Axi-cel已被批准用于治疗R/R FL成人患者，基于ZUMA-5临床试验的初步分析。该试验是一项针对iNHL患者（n=104）的单臂、国际性II期临床试验，中位随访17.5个月，ORR为92%（CR率：74%）。
由于治疗前肿瘤特征的异质性及其漫长的临床过程，长期随访分析在R/R惰性淋巴瘤中尤为重要。本文章报告3年随访后ZUMA-5的疗效、安全性和生物标志物评估，是迄今为止对iNHL中CAR-T细胞治疗的最长随访分析。该分析包括临床结局与基线变量相关性的探索性评估，包括既往苯达莫司汀暴露和通过总代谢肿瘤体积（TMTV）评估的基线肿瘤负荷。
ZUMA-5研究是一项在美国和法国17个医疗中心进行的多中心、单臂、注册的II期临床试验。入组条件为年龄≥18岁的R/R iNHL患者，包括FL（1-3a级）和MZL（淋巴结或结外；符合WHO 2016年标准），既往接受过≥2次全身治疗，且既往治疗必须包括抗CD20单克隆抗体与烷化剂的联合治疗。排除既往在axi-cel治疗6周内接受过自体干细胞移植（SCT）、任何异基因SCT、CD19靶向治疗或CAR-T细胞的患者。最近一次治疗完成后6个月内出现疾病进展为难治性患者。
入组患者接受白细胞单采，然后在输注前5至前3天接受氟达拉滨（30 mg/m
2
/天）和环磷酰胺（500 mg/m
2
/天）进行淋巴细胞清除性化疗，并输注axi-cel（2×10
6
CAR-T细胞/kg）。疾病缓解评估由研究人员进行，并由独立的放射学审查委员会根据Lugano分类在指定的时间点进行审查，直到24个月的随访分析，之后仅由研究人员进行评估。
ZUMA-5研究的主要终点是ORR。次要终点包括CR、缓解持续时间（DOR）、PFS、OS、至后线治疗时间（TTNT）、安全性和CAR-T细胞的血液水平。进行倾向性评分匹配（PSM），按照既往苯达莫司汀使用情况评估FL患者的结局，并考虑基线TMTV的分布、ECOG评分、FLIPI 评分、既往化疗次数、年龄、双重难治状态，以及末次全身治疗是否在白细胞单采后12个月内进行。
共159例患者（127例FL，31例MZL，1例弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]）入组并接受白细胞单采，包括在18个月分析的数据截止日期后入组的另外6例MZL患者。Axi-cel在所有入组患者中均成功制备。除先前描述的初治患者外，1例患者发生疾病转化，1例表现为疾病转阴。确诊为DLBCL的患者未接受axi-cel治疗，并退出研究。截至2022年3月31日的数据截止日期，共152例患者（124例FL和28例MZL）接受淋巴细胞清除性化疗和axi-cel治疗。
表1. 所有入组患者的基线特征
所有159例入组患者的基线特征见表1。FL患者的中位年龄为60（范围：34-79）岁，MZL患者的中位年龄为64（范围：43-77）岁。FL患者中，56%的患者发生POD24，69%的患者曾使用过苯达莫司汀。FL患者的基线TMTV与通过乘积直径总和（SPD）测量的肿瘤负荷、FLIPI评分和GELF 标准评估的肿瘤体积呈正相关，与基线乳酸脱氢酶水平无关。
FL患者接受白细胞单采后中位随访时间为41.7（范围：32.7-57.4）个月。研究者评估的FL患者的缓解情况与既往分析一致（ORR：94% [95%CI：88-97]；CR率，79%；表2）。32例初始部分缓解（PR）或疾病稳定的患者后来转为CR。FL患者的中位DOR为38.6个月（表2）。CR患者的中位DOR未达到，在PR患者中为4.9个月。数据截止时，53%的FL患者（67/127）处于持续缓解中；51%（65/127）处于持续CR状态。获得CR（n=100）的患者中，在数据截止时65%处于持续缓解中。与既往的报告一致，所有13例再次使用axi-cel治疗的FL患者均出现缓解（CR率：69%；PR率：31%）。再治疗后中位随访23个月，中位DOR为5.0个月，46%的患者在数据截止时仍处于缓解状态。
表2. 3年分析时研究者评估的所有入组患者的最佳缓解情况
FL患者的中位PFS为40.2个月，估计36个月PFS率为54%（图1）。接受白细胞单采后>24个月，共发生2起疾病进展事件和10例死亡。FL患者淋巴瘤特异性PFS的竞争性风险分析中，共发生41起（32%）因淋巴瘤、淋巴细胞清除性化疗或axi-cel引起的疾病进展或死亡事件，其中38起为疾病进展事件（图2）。进展或淋巴瘤特异性死亡的36个月累积发病率为35%。共12例患者（9%）发生竞争性风险（进展或研究治疗以外的死亡），其中大多数发生在24个月时间点后。36个月时竞争风险的累积发生率为11%（图2）。在将非淋巴瘤相关死亡（包括研究治疗导致的死亡）作为竞争事件的疾病进展或淋巴瘤导致死亡的累积发生率分析中，36个月时进展的累积发生率为32%（进展前没有患者死于淋巴瘤）。36个月时竞争风险的累积发生率为14%。发生（n=70）或未发生（n=41）POD24的患者的中位PFS分别为40.2个月和未达到。无论其他高危基线特征如何，FL患者的估计36个月PFS率基本一致。
图1. 157例入组iNHL患者中由研究者按照疾病类型评估的（A）无进展生存期（PFS）、（B）总生存期（OS）和（C）至后线治疗时间（TTNT）K-M曲线估计
图2. 按照累积发生率和竞争性风险划分的滤泡性淋巴瘤患者中的淋巴瘤特异性生存结局。（A）竞争风险淋巴瘤特异性PFS累积发生率；（B）竞争风险淋巴瘤特异性OS累积发生率
与未接受苯达莫司汀治疗的FL患者相比，既往接受过苯达莫司汀治疗的FL患者36个月PFS率在数值上较低；白细胞单采前≤6个月接受苯达莫司汀治疗的患者的PFS在数值上显著缩短，不过该组中的患者数量较少可能限制了比较（图3）。
图3. 按照Axi-Cel输注前使用苯达莫司汀的时间点划分的FL患者的PFS
FL患者的中位OS未达到，36个月时的估计OS率为76%（图1）。中位TTNT也未达到，36个月的无治疗估计率为60%（图1）。淋巴瘤特异性OS的竞争性风险评估显示，16例（13%）死于淋巴瘤、淋巴细胞清除性化疗或axi-cel。6例患者（13%）出现竞争风险（其他原因导致的死亡）。淋巴瘤特异性死亡的36个月累积发生率为13%（36个月时竞争风险的累积发生率为12%；图2）。
图4. 按基线代谢性肿瘤体积四分位数划分的FL患者的PFS
在按照基线TMTV评估的可评价FL患者（n=125）的疗效结局中，基线TMTV相对较低的患者的DOR和PFS较长，低于510 mL的历史报道阈值，并且低于研究中位数和四分位数所观察到的（图4）。
MZL患者进行白细胞单采后的中位随访时间为31.8（范围：8.3-52.3）个月。研究者评估的MZL入组患者的ORR为77%（95%CI：59-90），CR率为65%（表2）。12例患者在初始PR或疾病稳定后转为CR。所有MZL患者的中位DOR尚未达到，52%的患者（16/31）在数据截止时处于持续缓解中（表2）。
MZL患者的中位PFS、OS和TTNT尚未达到，24个月时的估计值分别为56%、74%和53%（图1）。高危亚组之间在24个月时的PFS估计值基本一致。MZL患者中，未观察到基线TMTV与疗效结果之间的相关性，这可能是由于研究中患有该疾病类型的患者数量较少。
自18个月的分析以来，在接受iNHL治疗的患者中未观察到新的安全性信号（表3）。18个月分析（数据截止日期，2020年9月14日）后发生的AE主要发生在最近入组的MZL患者中，包括1起3级神经系统事件、2起3-4级感染和5起3-4级细胞减少。自18个月分析以来，15例患者（10%；11例FL患者和4例MZL患者）出现严重AEs；其中6例被认为与axi-cel有关（FL 3例，MZL 3例；表3）。在主要分析的数据截止日期（2020年3月12日）之后，没有出现新的≥3级低丙种球蛋白血症病例。研究期间，50例iNHL患者（33%）接受了免疫球蛋白治疗。共有18例患者发生第二原发性恶性肿瘤（表4）。在研究的任何时间均没有发生axi-cel相关的第二原发性恶性肿瘤、肿瘤溶解综合征或具备复制能力逆转录病毒的病例。
