他汀剂量加倍，血脂仍不达标？解决办法来了！

丁香园内分泌时间 · 公众号 · · 2025-01-23 19:59

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这样一个问题，是否也会在临床工作中困扰你：

他汀剂量加倍 LDL-C 降幅有限，怎么办？

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的危险因素，目前的临床实践指南将降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）确立为管理血脂异常的首要目标，以降低主要心血管事件发生率。在我国，约 88.8% 的成年人 ASCVD 发生风险为低至中等，然而仅 54.6% 中等风险人群的 LDL-C 达标。

血脂异常的药物治疗通常从中等强度的他汀类药物开始，可使 LDL-C 降低 30%~50%。然而中国最新血脂管理指南指出，加倍剂量的他汀类药物只能使 LDL-C 再降低 6%，并且还可能增加毒性，例如肌肉相关症状和肝酶异常等，据报道，中国肌病和肝酶升高（> 正常值上限的 3 倍）的风险是欧洲的 10 倍，需要引起重视。此外，每日服药的要求对于坚持服用他汀类药物也是一种挑战，患者的依从性差会直接影响预后。

那么，有没有更有效、更长效和更安全的治疗方案呢？

前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9 型（PCSK9）主要在肝细胞中表达并分泌到血浆中，可通过抑制肝脏 LDL 受体的循环导致 LDL-C 水平升高，从而增加 ASCVD 事件的发生风险。

目前，PCSK9 单抗依洛尤单抗和阿利尤单抗作为他汀类药物的补充，已被推荐用于 LDL-C 控制不佳的血脂异常患者，二者均可通过抑制 PCSK9 大幅度安全地降低 LDL-C 水平，为早期干预以寻求更大的临床获益提供了机会，但依洛尤单抗和阿利尤单抗需要频繁给药，每两周或每月一次。

有没有给药周期更长的 PCSK9 单抗可以选择呢？

一项 1b/2 期研究显示，新型人源化 IgG1 单克隆抗体瑞卡西单抗半衰期长达 18.6~27.4 天，且作为非家族性高胆固醇血症患者的辅助治疗，即使给药间隔长达每 12 周（Q12W），也能显著且持续地降低 LDL-C，具有持久作用的潜力。近期，相关 III 期临床研究结果陆续发布，进一步评估了瑞卡西单抗单药或联合他汀治疗非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者的疗效和安全性。

一

REMAIN-1 研究

REMAIN-1 研究旨在评估瑞卡西单抗单药治疗 ASCVD 低至中危的非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者的疗效和安全性，并探索不同的给药策略，为患者提供灵活的给药选择。

研究方法： 这项在中国 59 个地点进行的随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究纳入 703 名 2.6 mmol/L ≤ 空腹 LDL-C < 4.9 mmol/L、空腹甘油三酯 ≤ 5.6 mmol/L 且 10 年 ASCVD 风险评分 < 10% 的患者，以 2:2:2:1:1:1 的比例随机分组后分别皮下注射 150 mg Q4W（n = 157）、300 mg Q8W（n = 156）、450 mg Q12W（n = 155）瑞卡西单抗或相应剂量的安慰剂（Q4W：n = 78、Q8W：n = 79、Q12W：n = 78），同时进行饮食管理。主要终点是 150 mg Q4W 和 450 mg Q12W 组从基线到第 12 周的 LDL-C 百分比变化，以及 300 mg Q8W 组从基线到第 16 周的 LDL-C 百分比变化。

研究结果： 150 mg Q4W 瑞卡西单抗治疗组第 12 周 LDL-C 相比安慰剂组降低 49.6%（95% CI：44.2% 至 54.9%；P < 0.0001）（图 1），300 mg Q8W 瑞卡西单抗治疗组第 16 周 LDL-C 相比安慰剂组降低 52.8%（95% CI：48.3% 至 57.2%；P < 0.0001）（图 2），450 mg Q12W 瑞卡西单抗治疗组第 12 周 LDL-C 相比安慰剂组降低 45.0%（95% CI：41.0% 至 49.0%；P < 0.0001）（图 3），且两组安全性相当。

图 1：150 mg Q4W 瑞卡西单抗治疗组及安慰剂组 LDL-C 较基线变化

图 2：300 mg Q8W 瑞卡西单抗治疗组及安慰剂组 LDL-C 较基线变化

图 3：450 mg Q12W 瑞卡西单抗治疗组及安慰剂组 LDL-C 较基线变化

治疗 12 或 16 周后，接受瑞卡西单抗治疗的患者继续治疗至第 24 周，而接受安慰剂治疗的患者则改用瑞卡西单抗治疗，给药策略相同。第24周结果显示，瑞卡西单抗治疗及 12 或 16 周从安慰剂改用瑞卡西单抗治疗均有效（图 4）。在 24 周瑞卡西单抗治疗中，最常见的治疗相关不良事件是注射部位反应（n = 23[4.9%]）。

图 4：瑞卡西单抗治疗及安慰剂转为瑞卡西单抗治疗第 24 周 LDL-C 较基线变化

研究结论： 对于 ASCVD 低至中危的非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症患者，即使给药间隔不频繁（最高可达 Q12W），瑞卡西单抗单药治疗仍可显著降低 LDL-C，且安全性与安慰剂相当。

二

REMAIN-2 研究

REMAIN-2 研究旨在评估瑞卡西单抗联合他汀类药物治疗非家族性高胆固醇血症 48 周的疗效和安全性。

研究方法： 这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期研究纳入 689 名 LDL-C ≥ 1.8 mmol/L（如患有 ASCVD）或 ≥ 2.6 mmol/L（如无 ASCVD）的患者。在导入期内，患者接受稳定的中等或高强度他汀类药物治疗，联合或不联合胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）或非诺贝特，治疗时间 ≥ 4 周。以 2:2:2:1:1:1 的比例随机分组后，分别皮下注射 150 mg Q4W（n = 153）、300 mg Q8W（n = 151）、450 mg Q12W（n = 152）瑞卡西单抗或相应剂量的安慰剂（n = 78、n = 77、n = 78），治疗 48 周。主要疗效终点是 LDL-C 水平从基线到第 24 周的百分比变化。

研究结果： 基线时患者平均年龄 55.8 岁；男性为 64.4%；69.5% 患者具有 ASCVD 病史；11.2% 患者同时使用依折麦布；平均基线 LDL-C 为 2.8 mmol/L。与安慰剂相比，瑞卡西单抗组从基线到第 24 周的 LDL-C 百分比变化明显更显著（P < 0.0001），150 mg Q4W、300 mg Q8W 和 450 mg Q12W 方案的最小二乘均值差异分别为 -62.2%（95% CI：-67.0% 至 -57.4%）、-59.7%（95% CI：-65.0% 至 -54.4%）和 -53.4%（95% CI：-58.7% 至 -48.2%）（图 5～7）。瑞卡西单抗治疗后，LDL-C 的下降趋势可维持至第 48 周。

图 5：150 mg Q4W 瑞卡西单抗治疗组及安慰剂组 LDL-C 较基线变化

图 6：300 mg Q8W 瑞卡西单抗治疗组及安慰剂组 LDL-C 较基线变化

图 7：450 mg Q12W 瑞卡西单抗治疗组及安慰剂组 LDL-C 较基线变化

在治疗期间，瑞卡西单抗组和安慰剂组的治疗相关不良事件（28.5% vs 26.6%）和严重治疗相关不良事件（0.4% vs 0.4%）的发生率同样较低。

研究结论：

他汀剂量加倍，血脂仍不达标？解决办法来了！

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