从我们生信技能树历年的几千个马拉松授课学员里面募集了一些优秀的创作者，某种意义来说是传承了我们生信技能树的知识整理和分享的思想！
今天有分享的是来自于四川的《汤圆汤圆大汤圆 Dr Leo 》，擅长免疫相关知识点系统性整理，值得大家关注哦！
最近癌症免疫治疗的成功主要归功于针对抑制性受体如细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）和程序性死亡1（PD-1）的单克隆抗体。这些分子限制T细胞的激活和功能，被称为免疫检查点。治疗性抗体靶向这些分子，被比作“释放”免疫系统的“刹车”。
尽管免疫检查点抑制疗法取得了一些成功，但大多数患者仍未能从中获益，因此需要组合疗法。
T细胞激活受体（共刺激受体）是一个有吸引力的组合靶点。
针对这些受体的激动性单克隆抗体治疗，通过提供刺激信号增强T细胞的效应功能，被比作“踩下油门”来加速免疫系统。综述了近期在靶向T细胞共刺激分子的激动性抗体治疗癌症方面的进展。
通过协同刺激和协同抑制配体和受体调节T细胞的TCR信号
效应T细胞和抗原呈递细胞（APC）之间的免疫突触；B7/CD28和TNF/TNFR家族的协同刺激配体和受体在抗原呈递细胞和T细胞上表达；正在临床开发的激动剂单克隆抗体可以模拟配体与协同刺激受体结合
CD137
CD137的发现与功能
CD137，又称4-1BB或肿瘤坏死因子受体9（TNFR9），于1989年在活化的CD4+和CD8+ T细胞表面被发现。CD137及其配体CD137L均以同源三聚体形式表达。
抗原特异性TCR激活后，T细胞表达更高水平的CD137，与APCs表面的CD137L结合后，增强增殖、细胞因子分泌和生存，从而增强效应功能。
CD137在其他细胞类型中的表达
CD137也在调节性T细胞、B细胞、髓系细胞和活化的自然杀伤（NK）细胞中表达。
缺失效应
：缺失CD137的小鼠显示特异抗原的长期存活记忆T细胞减少。
CD137信号通路
CD137与其配体结合后，招募TRAF1和TRAF2，激活NF-κB和MAP激酶信号通路，最终导致IL-2和IFN-γ分泌以及抗凋亡分子Bcl-xL和Bfl-1的上调。
前临床研究与抗肿瘤效应
激动性抗CD137 mAbs在小鼠模型中显示出强烈的抗肿瘤反应，并与放疗和化疗协同作用。
CD137刺激NK细胞，增强抗体依赖的细胞毒性（ADCC）。
CD137的独特性与潜力
CD137在与其配体结合后内化，并通过内体持续信号传导。其增强T细胞反应的能力，使其成为激动性免疫治疗的有吸引力靶点。
临床研究进展
人源化IgG4 mAb，不阻断CD137与内源性配体的相互作用。早期试验显示对高级癌症有希望，但高剂量时出现肝毒性。后续低剂量与其他药物联合使用未显示肝毒性。
人源化IgG2 mAb，既激活CD137又阻断其与配体结合。安全性较高，初步临床试验显示对某些癌症有持久反应。
未来展望
两种抗体在复发或难治性B细胞淋巴瘤中的应用最具前景，许多正在进行的试验将揭示其最终疗效。
GITR
GITR的发现与表达
GITR（糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白）最初在用地塞米松处理的小鼠T细胞杂交瘤筛选中被发现。
GITR在CD4+和CD8+ T细胞的TCR信号传导后被诱导表达，而在调节性T细胞（Tregs）中则始终高水平表达。
GITR的功能与信号通路
GITR信号增强效应T细胞的增殖和效应功能，产生IL-2和IFN-γ，保护其免受激活诱导的细胞死亡。
在Tregs中，GITR作为抑制性受体，限制其抑制功能。GITR在NK细胞、B细胞和髓系细胞中也可诱导表达。
GITR在抗肿瘤中的作用
激动性抗GITR单克隆抗体（mAbs）在多种小鼠肿瘤模型中显示出抗肿瘤效果，常用的mAb克隆DTA-1成功治疗B16黑色素瘤、CT26结肠癌和肉瘤。
抗GITR mAbs与CTLA-4、TLR配体和疫苗联合使用时显示协同作用。增强效应T细胞功能并抑制Tregs，DTA-1通过FcγR依赖机制直接消耗Tregs。
临床研究进展
多个靶向GITR的药物正在临床试验中，包括TRX518、INCAGN01876、MK-4166、AMG 228和BMS-986156。
Medimmune和Astra-Zeneca开发的六聚体GITRL蛋白（MEDI1873）设计用于最大化刺激效应T细胞，同时抑制或消耗Tregs，目前处于I期临床试验阶段。
展望
GITR作为抗肿瘤免疫治疗的靶点具有巨大潜力，相关临床试验结果值得期待。
OX40
OX40的发现与表达
OX40，又称CD134或TNFRSF4，是一种I型跨膜蛋白，最初在大鼠CD4+ T细胞中发现。
OX40在活化后的CD4+和CD8+ T细胞上表达，小鼠中的调节性T细胞（Tregs）始终高水平表达OX40，而人类Tregs在活化后上调OX40表达。此外，NK细胞、NKT细胞和中性粒细胞也表达OX40。
OX40L的发现与表达
OX40的配体OX40L（TNFSF4，CD252）最初在T细胞白血病病毒I型转化的淋巴细胞中发现。
OX40L不具备基础表达，但在活化的抗原呈递细胞（APCs）如树突状细胞、B细胞和巨噬细胞上诱导表达。
OX40信号通路与功能
OX40与OX40L结合后，招募TRAF2和TRAF3，激活经典和非经典的NF-κB通路。
下游信号传导最终导致促存活分子如Bcl-xL和Bcl-2的表达，增加细胞因子产生，增强T细胞扩增、分化和长寿命记忆细胞的生成。
OX40在抗肿瘤中的作用
激动性抗OX40 mAbs可逆转非炎症条件下抗原肽诱导的CD4+ T细胞无反应状态。
OX40刺激在多个小鼠肿瘤模型中增加肿瘤免疫，包括肉瘤、黑色素瘤、结肠癌和胶质瘤。OX40刺激与多种治疗策略联合使用显示增强的抗肿瘤效果，包括细胞因子、佐剂、疫苗、化疗和放疗。
OX40抑制Tregs的机制
OX40信号可降低诱导性Foxp3+ Tregs的生成。
OX40信号可抑制Tregs的抑制功能，增强效应T细胞增殖和细胞因子产生。激动性抗OX40 mAbs可通过FcγR依赖机制直接消耗肿瘤内的Tregs。
临床研究进展
首个抗OX40 mAb（克隆9B12）在30名晚期实体瘤患者中进行了I期临床试验，结果显示部分免疫反应增强。
目前正在进行的临床试验中，9B12与化疗和/或放疗联合使用。多个完全人源化的OX40激动剂mAbs正在I/II期临床试验中评估，包括MOXR0916、PF-04518600、MEDI0562等。OX40L-Fc（MEDI-6383）也显示出前景，并在临床试验中进行评估。
CD27
CD27的发现与表达
CD27（TNFRSF7）是一种I型膜蛋白，属于TNFR家族，最初于1987年通过人T细胞抗体发现。
CD27在人和小鼠的T细胞、B细胞和NK细胞上表达，在大多数T细胞上具有持续表达的独特性。
