脂质沉积性肌病
（lipid storage myopathy, LSM）
是一组以肌纤维内脂肪沉积为特征性病理改变的代谢性肌肉病，多与遗传变异导致脂肪酸分解途径中的酶及辅基缺陷相关
【1】
。
该病的临床特征存在较大的异质性，主要表现为肢体无力、运动耐力下降，可伴有肌痛、横纹肌溶解、酸中毒甚至代谢危象。
LSM的发病机制仍不明确，部分LSM在疾病的早期给予核黄素补充治疗后症状得到明显缓解，甚至可达临床治愈，被称为核黄素反应性脂质沉积性肌病
（RR-LSM）
【2】
。
对RR-LSM的遗传病因、发病机制及干预研究，有望为其它类型LSM的防治提供新思路。
近日，南昌大学第一附属医院
洪道俊
课题组、北京大学第一医院
王朝霞/邓健文
课题组，与山东大学齐鲁医院
焉传祝/温冰
团队、中日友好医院
王国春/卢昕
团队、云南省第一人民医院
刘玲春
合作，于
Cell Discovery
联合发表了题为
COASY variant as a new genetic cause of riboflavin-responsive lipid storage myopathy
的研究论文。该研究通过全国多个肌肉病中心合作，从临床出发，基于遗传筛查结合生物学基础研究，首次
发现
COASY
基因变异可导致单纯肌病的新表型，并表现为对核黄素的良好反应
。通过转基因果蝇模型揭示
COASY
的c.1112A>G
(p.Lys371Arg, p.K371R)
纯合变异会导致肌纤维内脂肪酸分解代谢障碍，补充核黄素能够改善肌纤维内的脂质沉积表现。
本研究在5个神经肌肉病中心合作下，通过全外显子测序对294例LSM患者进行筛查发现来自16个独立家系的患者存在
COASY
双等位基因的错义突变，其中13个患者为c.1112A>G
(p.Lys371Arg)
纯合突变，3个患者为c.1112A>G
(p.Lys371Arg)
分别与c.805_806insC
(p.Leu269Profs*11)
、c.1018_1019insA
(p.Met340Asnfs*11)
及c.383C>T
(p.Pro128Leu)
的复合杂合突变。患者主要症状表现为近端肢体无力或运动不耐受。通过CRISPR-Cas9基因编辑技术成功构建了COASY
K371R
同源变异Ppat-Dpck
K324R
的敲入果蝇模型，模拟了LSM患者突变、运动能力下降及肌纤维脂质沉积的病理改变。
人类
COASY
基因编码辅酶A合成酶，该酶是一个双功能酶存在PPAT及DPCK两个结构域，分别催化泛酸
（维生素B5）
从头合成辅酶A
（CoA）
的最后两步
【3】
。CoA的合成通路在不同的物种间存在高度保守性。先前研究报道，
COASY
基因的变异可导致辅酶A合成酶的功能丧失，从而引起严重的临床表型：分别为青年起病严重致残的脑组织铁沉积神经变性病6型
（NBIA6）
【4】
和围产期致死的脑桥小脑发育不全12型
（PCH12）
【5】
。此项研究发现，
COASY
基因的突变可表现为单纯性的肌病新表型，核黄素的补充能有效改善COASY-LSM患者的症状达到临床治愈。
为了探索
COASY
不同位点变异引起迥然不同表型的原因，作者以肌病表型的热点突变p.K371R及脑病表型的热点突变c.1495C>T
(p.Arg499Cys, p.R499C)
为研究对象
【4】
。通过计算机分子对接，提示了COASY的DPCK结构域能与黄素腺嘌呤二核苷酸
（FAD）
结合；纯化蛋白中发现p.K371R及p.R499C的突变都会导致COASY蛋白稳定性下降，而p.R499C突变的蛋白稳定性更差；在细胞模型中核黄素
（FAD前体）
的补充能够提高p.K371R突变蛋白的稳定性。上述结果表明，
COASY
基因c.1112A>G
(p.Lys371Arg)
双等位突变会导致COASY的稳定性下降，FAD能够与COASY结合提高其稳定性，改善
COASY
基因突变患者的临床症状。
该研究提示核黄素有望成为COASY相关疾病的潜在治疗药物。
南昌大学第一附属医院洪道俊教授、北京大学第一医院王朝霞教授、邓健文研究员与中日友好医院卢昕教授为该论文的共同通讯作者。北京大学第一医院博士研究生郑宜蕾、刘付童玲，山东大学齐鲁医院温冰医师、中科院遗传所博士研究生周超、云南省第一人民医院刘玲春医师为共同第一作者。南昌大学第一附属医院邹文泉教授、北京大学第一医院袁云与张巍教授、福建医科大学附属第一医院神经内科陈万金教授、日本松本生命科学研究所张春花教授、北京大学定量生物学中心裴剑锋团队对本研究给予了重要的指导和帮助。北京大学第一医院电镜中心徐进、南京礼威生物医药有限公司杨杰博士对本研究提供了技术支持。
文章链接：https://www.nature.com/articles/s41421-023-00641-0#citeas
制版人：十一
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（*排名不分先后）
