看上去很美的重磅药

结肠直肠癌是全球最常见的癌症之一，容易发生转移和复发，在抗体药出现以前，伊立替康、奥沙利铂和5-氟尿嘧啶是治疗转移性结直肠癌的一线疗法，但是仍然存在耐药性等问题。 Cetuximab的出现改变了这一情况 。根据一项转移性结直肠癌的临床试验研究结果，西妥昔单抗和伊立替康联用的响应率为22.9%，而西妥昔单抗单药的响应率也高达10.8%。

Erbitux ^®

西妥昔单抗是一种重组人/鼠嵌合单克隆抗体，能够特异性结合人表皮生长因子受体 (EGFR，HER 1)的细胞外结构域。EGFR过表达通常发生在晚期肿瘤中，或者伴随着肿瘤耐药性而产生，而 靶向EGFR的西妥昔单抗与化疗剂联合后，可降低耐药性，并达到协同治疗的效果 。

西妥昔单抗最初是由ImClone公司研发，1994年11月开始进行临床试验，由于疗效出众而备受关注。 2004年，西妥昔单抗首次经FDA批准，用于治疗转移性结直肠癌 。之后，FDA又批准其用于治疗头颈癌。2013年，爱必妥的全球销量达到23亿美元。

到此为止，这都是一只看上去很美的重磅药。然而，在一片欢声中，暗藏危机。

深陷专利纠纷的ImClone

一般来说，凡是能带来重大商业价值的重磅药都有众多专利保驾护航。然而，ImClone只为Erbitux ^® 配备了一个主要专利，而且还没保住。到底发生了什么呢？

您好，请问发明人里为什么没有我的名字？

2003年10月，ImClone忽然收到了Yeda的一纸诉状，声称US6217866B1 (申请号US08487761)专利的发明人与事实不符，还应当包括Weizmann研究所 (Yeda负责对其知识产权进行商业化运作)的三位科学家。那么，US6217866B1专利与ImClone是什么关系呢？Weizmann研究所和Yeda为什么又会牵涉其中呢？

故事还要从十几年前讲起。

最初，Rhone-Poulenc-Rorer公司 (下称Rorer公司)的Joseph Schlessinger等人开发出了两款结合EGFR的抗体 (其中包括mAb108)，然后交给了Weizmann研究所的三位科学家进行后续研究。 这三位科学家首先发现mAb108与化疗药联合使用可以发挥协同治疗的作用 ，并准备将这一结果发表。发表之前，他们将论文手稿发给了Rorer公司审阅。然而， Rorer却自作主张，基于论文手稿中的部分数据，于1988年递交了第一个专利申请 ，请求保护mAb108抗体以及其与化疗药物联合使用的方法。之后，Rorer又接连递交了一系列延续案和部分延续案，但后来都陆续放弃了，最终留下的只有US08487761。在这个过程中，Rorer并没有把专利申请的事情告诉Weizmann研究所，当然也 没有把那三位科学家的名字列入发明人中 。此前， Rorer将US08487761的专利申请权独家许可给了ImClone ，ImClone也没有在意有关发明人的问题，这为后来发生的一切埋下了伏笔。

在最初递交的专利申请中，US08487761的权利要求包括生产抗EGFR抗体的杂交瘤细胞株，但这些权利要求在USPTO的审查过程中因 缺乏新颖性和说明书描述不清楚等问题被驳回了 。在2001年获得授权的专利中 (US6217866B1)， 只包括保护联合用药的方法权利要求 ，其中权利要求1保护使用结合肿瘤细胞EGFR胞外结构域的抗体联合抗肿瘤剂来抑制表达EGFR肿瘤细胞生长的一种方法，其中抗体不与抗肿瘤剂缀合。US6217866B1将于 2018年2月12日 到期。

鉴于 联合治疗的想法和结果均来自Weizmann研究所的科学家 ，而授权后的专利US6217866B1不再单独保护Rorer公司开发出的杂交瘤细胞株，此时的发明人应该仅包括Weizmann研究所的科学家们了。但此时ImClone还是没意识到问题的严重性。

US08487761申请文本的权利要求1

US6217866B1的权利要求1

Yeda知道这件事后，试图说服ImClone将其发明人加进去，不过被ImClone拒绝了，于是就有了诉讼一事。2005年，Yeda进一步认为，US6217866B1专利中并未涉及对抗体生产细胞株的保护，因此 应当将Rorer的发明人从发明人列表中删除 。该来的问题迟早会来，ImClone不得不使劲浑身解数为自己辩护。

但事到如今，即使费尽九牛二虎之力仍难以力挽狂澜。2006年，Yeda说服了法官是 ImClone一方复制了他们的论文初稿中的内容，并且试图向Yeda隐瞒他们私自申请专利这一事实 ，导致Yeda直至专利授权前夕都被蒙在鼓里，不得不站起来维护自己的权利。法院最终裁定Yeda是唯一的专利权人。

爱必妥是当时ImClone公司唯一上市的产品，并且市场潜力被广泛看好。然而，这次发明人之争不仅使ImClone失去了对US6217866B1的控制权，还可能因生产爱必妥而面临Yeda提起的专利侵权诉讼。