“基因编辑”又火了，这次牵扯到了美国顶级学校加州大学、华人科学家张锋等等，还涉及到一个几十亿的医疗市场，嗯，剧情比较复杂，我们慢慢聊。
作者 | 熊坨坨
来源 | "医学界"微信号
基因编辑这两年在中文舆论中有一点火。比如说，韩春雨说好的年后给交代，结果不仅大家连个胶带都没看着，他还因为逾期未给答复被收回了专利。而前一阵儿呢，中文媒体又在盛传，大洋彼岸的另一位华人科学家在一场关于基因编辑的专利权的撕逼大战中大获全胜，稳稳拿下了基因编辑的专利所有权。
hmm……韩春雨的事儿咱们不能就这么揭过去，在这儿暂不评论了。但是张锋获得基因编辑专利权这事儿，还真的不像媒体报道的那样简单……
（左起第三位就是张锋，都是搞CRISPR的）
是CRISPR不是基因编辑
首先，我们要明确一个概念，包括张锋在内的人，在这场撕逼大战当中争夺的到底是啥。
大概因为CRISPR解释起来很麻烦，所以很多中文媒体直接使用了基因编辑一词。其实基因编辑技术有很多种，比如说zinc fingers和TALENs(transcription activator-like effector nucleases)就是两种早于CRISPR存在而且至今依然在被使用的基因编辑技术。
托韩春雨的“福”，我们很多人也知道了CRISPR其实也有不一样的亚分支技术。不过呢，从开始大规模在研究领域应用至今，主流的CRISPR技术是CRISPR CAS9。也就是这次专利争夺战的主要相关对象。
关于CRISPR CAS9的详细原理，我们在过去介绍黄军就的人类胚胎编辑成果的时候有过详细说明，在此不再从头说起了。大家只要知道它本身是一个细菌拥有的天然的对抗病毒的入侵的工具，保护细菌自己的遗传信息。因为这个特性，它被发现可以用来修改各种DNA和各种修改DNA。
那么到底是谁和谁在争？
张锋的对手到底是谁，从哪里来，到哪里去？这个终极问题好像没什么人回答。
其实这次事件的参与者非常的多，半路加入、中途退出的不说，还有人在不同的阵营之间跳来跳去。你要想从人际关系上去理顺吧，整个就一黑人问号，各种黑人问号。
其实也不用搞懂那么多出场人物堪比战国谋士乱窜一般的场面和各种当面背后的搞事。
因为这件事，中文媒体的报道是有偏差的——大概是因为拎出一个华人科学家更吸引眼球吧，所以报道上把重点放在了“张锋”和别人争夺专利权上。真实的情况呢，其实不是张锋和谁谁谁争夺，而是两个大机构之间在争夺专利权。
这两个大机构，一个叫做Broad Institution，一个呢叫做加州大学（the University of California，UC）。
后者就不介绍了，但凡有点儿心气儿想过要出国的读者应该都听过，可以说是比较如雷贯耳了，分校遍地，以至于搜图片的时候老是搜不着UC自己的，出来的都是伯克利洛杉矶圣迭戈等等分校的。
前者好像很面生，因为前者是一个独立的非盈利性质的研究机构。你别看它这样，其实能量不小，麻省理工和哈佛大学外带哈佛的五所附属医院全都和它勾肩搭背有合作关系，人家全称本来也是the Eli and Edythe L.Broad Institute of MIT and Harvard。“of MIT and Harvard”，看到没有，同时挽着MIT和哈佛的小手，和加州大学叫起板来当然也是不怵的。
（Broad Institution）
所以到底在争什么啊？
有读者可能要说，你不是说了吗，CRISPR-CAS9啊！
不哦，我可没这么说哦。我说的是CRISPR-CAS9是此案的相关对象，不是争夺对象。有一则关于当时庭审的英文消息很有意思，它说，双方都把焦点放在“CRISPR用于编辑真核生物基因的专利上”而没有去争论“CRISPR本身”的专利。
因为他们争的就是这个“CRISPR用于编辑真核生物基因”的专利啊！！
而且“CRISPR本身的专利”这个事儿吧……也……挺不好说的……
反正，先搞清楚他们在抢的其实是“用CRISPR编辑包括人在内的真核生物基因”这个专利就好啦！
（加州大学请的律师在在专利听证会上向三位法官陈述）
那么为什么这个东西还要抢？
现在我们可以说说张锋了。
事情是这样的，2012年6月28日，Doudna和Charpentier这两位阿姨呢（就是咱们开始那个照片里的两位阿姨）和他们的团队一起发表了一篇论文，内容是用CRISPR CAS9切割放在测试管中的DNA。这篇文章可以说是CRISPR后来火起来的起点了。但是要注意，她们切割的DNA是取出细胞外的、放在实验设备里的一段DNA。
而2013年1月3号，张锋带领着Broad的团队，发了一篇文章，妥妥的切了人类细胞的DNA。如果说前面那篇文章让CRISPR火了，这篇文章则是打开了一扇“CRISPR可以用于医疗”的门。
然后反正CRISPR越来越火了嘛，要说一下，不管是过去现在还是比较近的将来，CRISPR用于非商业性质的科学研究并不会有什么需要专利授权的问题，但是它火起来之后，资本市场也要进来玩一玩了，所以科学家们申请了专利。简而言之，你科研，随便用，不要钱，你搞商业化赚钱，我要收费。
也就是走到这里，这些原来还是伙伴(Doudna和张锋合作过，后来换了阵营）或者至少是客客气气的同行科学家的人开始不开心了。
加州大学代表Doudna和Charpentier两位阿姨以及其他同事，在2012年5月向美国专利商标局（the U.S.Patent and Trademark Office，USPTO）递交了专利申请。
过了半年多一点，Broad在2012年12月，提交了基于CRISPR应用于真核生物的专利申请，而且很快又递交了11项专利申请来支持他们的核心论点——“张锋团队发明了用于编辑人类细胞基因的CRISPR系统”。
到2014年4月，第一项相关专利批下来了。是Broad的专利。而这个时候，加州大学提交的专利申请还没得到答复。
为啥Broad晚交还早拿到结果呢？因为人家出钱了啊！买了快速通道服务！（不是行贿，是真有这个服务……）
怎么样，氪金玩家你服不服？
事情搞到这个地步，加州大学那边肯定不高兴了——什么情况就你把CRISPR用于人类，不，所有真核生物的专利权给拿走了，合着我以后只能玩原核生物了？医疗、作物、畜牧这么庞大的蛋糕，怎么着以后都归你了啊？讲理不讲理啊？哎，要不是我先发了文章发现CRISPR能切割DNA，哪有你的事儿？再说我在你后面还发了篇文章说CRISPR能用于真核额生物啊！凭啥这就都是你的了？
所以他们上法庭了。
然后跪了。
嗯，CRISPR用于真核生物的专利依然在Broad手里。顺便提一句，USPTO目前批了50来个CRISPR相关的专利，其中14个属于Broad。
然后加州大学这边发声明表示之后有可能会上诉，也有可能不会，“反正我们并没有放弃上诉的权力啦！”……大概是这样。
（加州大学在判决后发出的声明当中的一段，称依然认为证据支持自己家的妹子们，以及会考虑所有的途径包括上诉）
对于场外和解的可能，加州大学这边的律师反正是否定掉了。
而Doudna（两位阿姨之一）也在加州大学的新闻发布会上说，现在的这个判决结构可能也会让USPTO快点去审批她的专利申请（她申请的是“CRISPR用于所有生物细胞”的专利），而那个专利申请很可能被通过。如果通过了，那么以后所有需要在医疗领域商业使用CRISPR的公司要付专利费给双方——Broad那边要付，加州大学这边也要付。
并且她还说：“相当于他们（Broad）拥有绿色网球的专利，我们拥有所有网球的专利，有什么意思。”
到目前为止这个专利还没批下来。
总之这事儿还没完。
东方不亮西方亮，EPO表示力挺UC
美国的裁决在今年两月份暂告一段落，三月份，欧洲专利办公室（EPO）又跳出来搞事了——
3月24号，他们表示可能会授予一个CRISPR相关的专利，目前他们更加倾向于加州大学这边的说辞，并且已经给了加州大学一个关键的专利。有专家认为Broad很可能出手反对EPO的这个行为，因为事关毕竟重大。
科学家这么卖力互撕是为啥？
其实上面已经把他们的撕逼过程极端简化了。在这场撕逼大战当中，双方不光在明面上互相踩对方没什么贡献，无限拔高自己的成就，还使用各种接近“甄嬛传”一类的手段互相攻击。比如使用亲友团给媒体侧面传话凸显自己的所有权，比如让对方的同事突然爆料一段对方态度粗鲁蛮横的贬低自己工作的黑历史，比如找专家给没发生的事没做的实验没发表过的声明背书……
动这么大阵仗是因为……真的值这么多钱……
这是到今年两月份为止，相关人士的公司的股票持有情况和市值。第三家Editas Medicine是张锋有股权的公司（他是创始人之一），他的股权价值893万美金。Charpentier则在CRISPR Therapeutics拥有大概485万美元市值的股份。
顺便可以看一下下面这张图，表达了UC、Broad、Charpentier和不同的公司机构以及人员从属和公司的市场目标之间的关系，有点复杂——
右边是市场目标，不难看出相互交叉的部分挺多的，有利益冲突也不奇怪。总而言之，CRISPR的市场很大，用某位研究者的话来说“你以为它已经火了？不，我们这才刚刚开始呢。”
那么为什么不干脆争夺“CRISPR本身”？
其实这是个题外话了。
因为他们没法争夺CRISPR本身。
规律成簇的间隔短回文重复（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR），是1993年的时候被西班牙学者Francisco Mojica提出的，他在一种嗜盐菌的基因上观察到一种奇怪的反复重复的DNA片段。
而CRISPR第一次用于商业用途，是在乳制品行业。2007年，Danisco，世界上顶尖的酸奶生产商的两名研究员，观察到酸奶制成中使用的噬热链球菌当中也有CRISPR现象，并且在2011年，他们利用这一原理培养出了抗噬菌体的噬热链球菌，提高了酸奶的生产效率。（噬菌体会破坏噬热链球菌导致乳糖没法变成乳酸）
最早提出CRISPR可以是一个基因编辑工具的是当时在西北大学工作的Erik Sontheimer和Luciano Marraffini，他俩在2008年就发表了论文说明这一点。而且当年他们还递交了专利申请，但是被USPTO驳回了。因为“没有引入实践”。
所以这个“本身”，也不是那么好争夺的。
我们还是关注一下USPTO接下来会不会批准加州大学的专利申请吧……
以及，韩春雨到底打不打算把两亿科研经费退出来。
参考文献
DOI:10.1126/science.aal0763
DOI:10.1126/science.aal0969
DOI:10.1126/science.aal1050
DOI:10.1126/science.aah7381
DOI:10.1126/science.aaf4165
DOI:10.1126/science.aaf5689
http://news.berkeley.edu/2017/02/15/berkeley-statement-regarding-patent-boards-decision-on-crispr-cas9-gene-editing-technology/
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