2024年10月9日，美国南旧金山市Calico生命科技公司Gary A. Churchill研究团队在Nature杂志在线发表题为Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice。该研究通过遗传多样性小鼠的热量限制实验联合多指标筛选发现机体对饮食减少的恢复力、免疫和红细胞功能与长寿关联最强，并揭示热量限制引起的改善健康和延长寿命并不等价，最后进一步强调遗传因素对长寿的积极影响。作者将960只雌性遗传多样性小鼠按照饮食条件分为自由进食组（AL）、每周禁食1天组（1D）、每周连续禁食2天组（2D）、20%热量限制组（20%）和40%热量限制组（40%）研究热量限制对小鼠健康和寿命的影响。食物摄取检测发现相比于AL，1D组摄食量无影响，2D摄食减少12%。结果显示小鼠寿命排序为40% > 20% > 2D > 1D > AL，表明寿命与饮食摄入有关。40%热量限制小鼠的中位寿命相比于自由饮食组延长36.3%，而IF在热量摄入轻微减少甚至不变的条件下也能相应延长寿命。尽管寿命统计差异明显，但每组寿命变量值变异较大，作者猜测有其他生理特征影响寿命。为此，团队在整个实验过程监测小鼠200多个特征，包括体重、抓力、体温、体成分、超声心动图、运动能力、膀胱功能、空腹血糖、免疫细胞谱和全血分析等，并使用线性回归分析鉴定与寿命有关的特征。与此同时，作者检测遗传因素对寿命和健康的影响。体重的变化与饮食热量摄入和IF有关。作者尝试评估个体寿命延长是否可以由DR后体重的变化来解释。然而，与既往观点认为DR的益处来自于降低肥胖相反，分析却发现DR压力下的体重维持与寿命延长相关，表明DR的作用并不简单源于对体重的影响。对于体成分构成，AL和IF组小鼠瘦肉组成在整个生命周期逐渐增加，而CR则降低瘦肉含量。所有小鼠的脂肪组织随年龄降低，40%CR具有最低的脂肪瘦肉比。总之，结果指出一个悖论，即DR延长寿命的同时却降低体重和脂肪含量，但体重和脂肪的维持却与长寿有关。对于机体代谢的监测，包括糖代谢、能量消耗、体温和呼吸熵等。尽管DR对代谢产生深远影响，但分析表明空腹血糖、呼吸熵和能量消耗与长寿并没有显著的关联。对于血液免疫细胞而言，B细胞、效应T细胞和炎性单核细胞的相对比例随年龄而增加，而淋巴细胞、成熟NK细胞和嗜酸性粒细胞则下降。DR并没有引起淋巴细胞和效应T细胞随年龄变化的趋势。然而，40%CR对成熟NK、嗜酸性粒细胞和循环B细胞和炎性单核细胞有深远影响。分析指出循环淋巴细胞与寿命正相关，尤其是静息状态细胞，如初始CD4+/CD8+T细胞和未成熟NK；而效应CD4+/CD8+T细胞和记忆型B细胞与长寿负相关。对于红细胞参数，血红蛋白、红细胞压积和红细胞计数随年龄降低，而红细胞分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）和血红蛋白分布宽度（haemoglobin distribution width，HDW）随年龄增加。CR而非IF升高血红蛋白水平，表明CR降低贫血风险。分析表明血红蛋白、红细胞压积和红细胞计数与长寿正相关，而RDW和HDW与长寿负相关。最后，作者对实验小鼠行全基因组测序。首先发现存活6个月以上小鼠，遗传背景解释23.6%的寿命变异，而饮食仅仅占7.4%；存活12个月以上小鼠遗传率降至17.1%，存活18个月以上小鼠遗传率降至15.9%。与此同时，饮食贡献率在12个月增加到8.4%，18个月增加到11.4%。生理特征的遗传图谱鉴定300个显著数量性状座（quantitative trait loci，QTL）。与长寿显著相关的QTL定位在18号染色体21.55 Mb，可以解释4.34%饮食调整变异而对应23.4的整体遗传效应。但是，作者并没有鉴定到对寿命有很大影响的个体基因，表明小鼠寿命和DR反应受到复杂的多基因影响。总之，这些数据表明饮食因素对寿命的影响在老龄个体占比大，但整体上遗传因素对寿命的影响大于饮食因素。综上所述，这项研究在960只小鼠探究饮食限制对健康和寿命的影响，揭示机体生理恢复力，尤其是体重、体成分和免疫细胞的维持作为长寿生物标志物，提出饮食限制对寿命的延长和代谢的调节效应在机体可能是分开的，并强调遗传背景是更重要的寿命决定因素。原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-024-08026-3制版人：十一
1. Andrea, Di Francesco., Clara, Di Germanio., Michel, Bernier., Rafael, de Cabo.(2018). A time to fast. Science, 362(6416), 0. doi:10.1126/science.aau2095
2. Sarah J, Mitchell., Julio, Madrigal-Matute., Morten, Scheibye-Knudsen., Evandro, Fang., Miguel, et al. (2016). Effects of Sex, Strain, and Energy Intake on Hallmarks of Aging in Mice. Cell Metab, 23(6), 0. doi:10.1016/j.cmet.2016.05.027
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