53号文“60天期限”与“完美”利好还有距离

今年5月11、12日，CFDA连发《关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医疗器械上市审评审批的相关政策》等52-55号四个征求意见稿（以下简称“征求意见稿”），临床试验基地备案制、临床申请60日期限、接受境外临床试验数据作为申报依据、药品专利链接和试验数据保护等支持创新药研发的巨大改革令医药行业同仁无不拍手称快。中国药品监管法规环境正在与国际接轨，研发创新将迎来前所未有的机遇。（同写意将于6月3-4日举办中国在研药品的FDA法规注册之路论坛。）

近日，亚盛医药共同创始人郭明博士接受了写意君的采访，从创新药企业的角度解读“征求意见稿”所带来的利好，同时也谈到了一些仍要面临的问题。

写意君=写

郭明博士=郭

郭：四年前有媒体问我，在中国做创新药有什么挑战，我说在基础研发、技术环境、领军人才、法规环境等层面上有困难但实际上都是可以逐步克服的，比较难的是在社会层次诚信体系和契约精神的缺失，这是亟需改进的地方。

近年来在把生物医药作为未来支柱工业之一的国策驱动下，从CFDA两年前发起的临床试验数据核查，到国家政策性支持和风险投资资金上的投入，再到今天从国家高度去推动诚信体系建设，国内创新的大环境从各个层次都在向好，尤其是契约精神和诚信系统在这三四年有了非常大的进步，为企业营造了更健康的创新及国际化大环境。

郭：首先，这些措施如果落实，会让中国患者在法律上对于国际创新药物的可及性极大改善，不需要再苦等很多年或者只能到境外找药。这个可及性包含的一层意思就是，只要国际上有了新药，中国病人就能尽快得到从医生那里开到处方的选择，能吃到药；另外一层意思，就是在有新药作为治疗选择的基础上争取更大范围的民众吃得起药。当然，后者也依赖于其它政策性的改革设计，包括商业健康保险体系的建立和国家药价谈判机制等。

对国内制药企业来说可以促进创新。以前“篱笆”在那里挡着，国内企业关起门来学人家，往往创新性不够，自己的新药距离国际水平还有差距。看起来是保护民族工业，但从另外一个角度讲，也减缓了提升中国创新能力的速度，国人难于首先从生命科学的革命性进展获益，企业则难于参与国际竞争。把“狼”放进来，可以让大家有危机感，倒逼我们尽快提高创新能力，而且是真正国际水平的创新能力。此外，还会带动国内新药研发水平，特别是临床试验水平的提高。比如，为国际巨头公司做一次完整的临床试验就能学到世界先进水平的流程与理念，可以培养中国医院的临床试验资质。这是跳跃性的学习，不需要从零积累。

当然，我建议在这个重大政策修改的同时，一定要有更全面的高层设计，兼顾国内所有利益相关方，不要对国内制药企业从“保护”一下子变成了“歧视”。具体而言，就是需要同时取消现在国内对于新药研发的各种束缚，提供一个公平竞争的环境。“狼”放进来了，如果院子里的“动物”还是拴着，那自我保护都不可能，怎么竞争？

郭：是的， 53号文的“60天期限”非常有力度。以前的政策也有过一些时间表，但所有的时限都是弹性的。“没有给出否定或质疑的审查意见即视为同意”是第一次出现，这是硬性时限，有一个明确的后果，非常好。美国FDA的相关规定是30个日历日，也就是一个月的时间，而CFDA规定的60天是工作日，近三个月。当然，这已经是非常大的突破，是大利好。

我注意到这段话前面还有一个附加条件，I期和III期申报前必须要和审评机构有一个会议沟通。那么，这个会议到底怎么开？需要到达到什么目的才可以“正式申请和受理”？有没有明确流程和时间限制？如果这个要求是一个不确定的过程，在此基础之上“60天”的意义可能有很大折扣。

郭：从“征求意见稿”来看，这个会议是必须要有的。这是CDE在“60天”这个硬性时限之前设置的一个额外要求。

关于“开展Ⅰ期和Ⅲ期药物临床试验前”这两个时间点，我认为是学习美国FDA的做法。按照美国的概念，申请Ⅰ期临床之前叫做pre-IND meeting，Ⅲ期临床开始前叫做end of phase Ⅱ meeting，但是FDA这两个沟通会议是根据企业和项目的具体情况决定，不做强制要求的，对于30天的整体时间表没有硬性影响。

郭：还有一个很大的障碍是省局的现场核查。现在全国各省局的现场核查执行标准不一致，有的省由于审查标准和专家资源等原因可能需要几个月甚至半年之久。我从去年开始就公开在各个场合呼吁取消一类新药的现场核查。我认为省局对于一类创新药的现场核查浪费政府资源，浪费企业资源，浪费创新药专利期，阻碍国内新药研发进程。从国家鼓励创新的政策角度来讲，它是在国际竞争上自废武功。药品监管的主要目的非常清楚，就是要保证公众的安全。我们的法规和监管政策应该是基于风险和基于科学的，需要避免机械式程序化的为了监管而监管的过程。

对于药物的上市申请，一旦获批后马上就面对几万、几十万甚至更多的病人，社会风险非常高，如果产品不合规，甚至做假，后果非常严重，应该进行全面核查，包括现场核查。相比之下，一类新药，尤其是新靶点的新药，首次上人体试验，从基本没有明显生物作用的剂量开始，一点点做剂量爬坡，开始一组1到3个病人，采用和药物上市申请同样的核查方法，同样的核查规模，与其安全风险匹配吗？而且，现在一些省局对于一类新药临床试验申请现场核查的要求，基本是按照上市产品来的，比如药学相关的多批号、批次规模、长期稳定性等。一个创新药在早期是无法满足这些要求的。

从另一个角度考虑，省局的现场核查对创新药也起不到防范假药的作用。做新药，尤其是新靶点的新药，进入临床以后还是九死一生。根据国际上过去20-30年的数据，新分子创新药在进入临床试验阶段以后大概只有10%上下的成功率。它必须通过漫长的多期临床试验，大多时候需要三期临床试验，最后骗到新药产品申报（NDA）获批再去“害”病人的可能性有多大？更别说临床试验申报（IND）这个阶段离产品上市还有十万八千里，除了时间成本之外还需要几亿几十亿的研发投入，怎么可能一路做假骗下去？虽然不能一概而论，但作假的动机基本不存在。如我前面提到的，构建一个诚信社会的大环境应该是我们的目标。

郭：是的，这也是一个阻碍，而且是我一直看不懂的障碍。首先，科技部的政策不应该限制临床试验的起始时间，这是不属于它权限范围内的事情。虽然没有仔细查证，但据我所知，国际上我们是唯一这么做的。这个规定的上位法需要讨论。其次，如果这个要求的目的是保护中国遗传学资源，全球有六七千万各族华人在海外，外国人真要我们的基因样本，很难吗？ 当然可能有一些我不了解的其它理由，但是能不能个案处理，不要“一人有病，全城吃药”，延误整个中国新药研发的进程？

我一直想给大家纠正一个观念，就是不要单独强调新药研发过程中某一个监管阶段是多少天，而是要看整个过程的时间表。我们现在提到临床试验申请到了CDE以后是60个工作日必须完成，但是从企业完成IND材料所需工作以后到开始临床试验一共需要多长时间通过所有审批？这也需要计算上交申报材料之前的省局现场核查、pre-IND会议，以及CDE批准以后的遗传办申请以及中检院的复核检验等等不同阶段时间。国内新药研发企业经常有这样的尴尬情况，同时申报临床试验的项目，在美国临床试验已经开始一年多了，国内流程还没有拿到批件。

郭：澳大利亚是最容易的。他们接受中国所有的临床前数据，伦理委员会又有两个系统，很多事情医院自己就可以做决定。比美国还要容易一点，毕竟中国有一些标准还是跟美国的不一样。但澳大利亚有一个很大的问题，就是人太少了，病例不好找。虽然可以很快地启动，但很难更快地走下去。

郭：首先，进一步学习美国。建议有pre-IND meeting和end of phase Ⅱ meeting，但是不作为接受申报材料的前提条件。如果主动开了这两个会，IND可能60天都不需要，30天就批了，让开会成为大家的需要，而非强制性要求，当然这是最理想的。

如果要求必须开会，也希望给一个明确的要求和硬性的时间表，比如讨论哪些问题，还有申请以后多少天内必须开会，多少天内给出结果等。

对于省局的核查，如果不能撤掉，就让企业法人和法规部门最高负责人写一个法律承诺书，为所有提供的数据承担法律责任，来代替现场核查。一旦签了承诺书，监管方发现企业有任何假数据，都可以在任何时候把相关所有临床试验停下来，并给予企业和法律承诺人其它相应处罚。

还可以设置免现场核查的试点，比如让过去有IND获批记录，没有发现造假的公司，还有根据开放外企临床试验的精神，跨国公司、合资公司等可以签一个法律承诺书，予以免查。如果在试点单位免除现场核查，CDE的指导原则应该明确保留飞检和抽查的权利。任何时候，发现数据造假都即刻停掉临床试验，收回IND，予以五年之内不再免现场核查，三年之内不能报IND，每个IND都要严查等等惩罚措施。

最后，建议取消遗传办对新药临床试验启动的限制。

郭明博士

亚盛医药公司共同创始人、总裁兼首席运营官

恢复高考后的首批大学生，赴美获博士学位，并于1991年在美国开始其工业界职业生涯。2005年，郭明博士从辉瑞制药辞职加入美国亚生医药（Ascenta Therapeutics）创业管理团队，并于同年在上海共同创立全资子公司亚生（上海）新药研发中心。

2009年，郭明博士与王少萌博士和杨大俊博士作为共同创始人成立亚盛医药，致力于立足中国的国际水平创新药研发。至今，亚盛医药已经将6个原创新药推进到中国、美国、澳洲临床试验阶段。

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