原料制造商需要面对提交更高质量 II 型 DMF 的压力。美国 FDA 官员表示，许多 ANDA 的批准因低质量 DMF 而延迟。而仿制药企业代表则认为，这一问题部分应归咎于 FDA 对 DMF 施加的不切实际的监管期望和不现实的高标准。
美国 FDA 药品审评与研究中心（CDER）药品质量办公室（OPQ）化学家 Ramnarayan Randad 在 5 月 24 日的普享药协会（AAM）CMC 研讨会上表示，原料药制造商应提高其 II 型药物主文件（DMF）提交的质量以加快 DMF 和引用相应 DMF 的仿制药申请的批准。Randad 指出 DMF 提交质量仍存在很多提升空间：
98% 的 DMF 在首轮审评中被拒绝，并且 DMF 的多轮审评状态正在阻碍近三分之一的仿制药申请在首轮审评中获得批准
。
Randad 在会上提供了有关如何改善提交质量的技巧，以便更多 DMF 和 ANDA 得到及时批准。依据《2012 仿制药使用者付费修正案》（GDUFA），FDA 在确定相关 DMF 是“可供引用”的之前不能开始 ANDA 审评。Randad 表示，“好消息是，2% 的 DMF 在首轮获批。我们还有很长的路要走，也许到明年我再次站在这里演讲的时候会说这一数据变得更好了。另一好消息是，
有 50% 的 ANDA 引用的是已获批可供引用的 DMF
。”
DMF 审评时间过长导致 ANDA 批准延迟
FDA 分析 2015 年 1 月到 2016 年 6 月提交的 521 件 DMF 发现，平均响应时间为 161 天，约 5.5 个月，中位响应时间为 133 天，超过 4 个月。批准 DMF 的最短时间为 11天，最长为 667 天。分析显示，98% 的 DMF 在首轮审评中被拒绝并发布完全回应函，大部分 DMF 在获批之前需要接受两轮或三轮审评。数据进一步显示，大多数 DMF（68%）在 91 天或更长时间内获得审批决定，而很少一部分 DMF 在更短的时间内获得审评决定；17% 的DMF 在 60 天或更短时间内获得审批决定，15% 的 DMF 在 61 到90天内获得审评决定。
调查结果显示，
减少 DMF 的审评轮次数和 DMF 持有人的响应时间对于增加 ANDA 首轮批准的机会是至关重要的
。Randad 表示，“首轮响应时间太长，这与首轮 ANDA 批准的 10 个月或 8 个月审评时钟不匹配。根据我们的分析，除非 DMF 响应时间明显减少，否则最多可能有三分之一的原始 ANDA 可能因所引用的 DMF 问题而不符合首轮批准条件。”
为了缩短这些时间表，他表示，“企业和 FDA 应共同努力降低拒收率。因此，申请人应与自己的 DMF 持有人明确沟通 ANDA 行动时间表，并有效地利用电话会议和电子邮件对缺陷做出澄清从而使回复完整。”Randad 还建议
DMF 持有人应避免对已提交的 DMF 提交增补
。未经要求的增补可能会延迟 ANDA 批准。
DMF 缺陷概览
Randad 讨论了最近提交的 DMF 中阻碍首轮批准的一些主要缺陷。这些提交信息按照通用技术文件（CTD）模块三 原料药质量部分的章节归类。
CTD S.2 部分发现的一些问题有：
-
未报告“隐藏设施”。
如果设施需要接受检查，这可能需要相当长的时间。
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外包制造工艺。
缺少关于外包工艺的信息可能会产生多个缺陷。这也增加了设施可能需要接受检查的风险，这可能需要相当长的时间。
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拥有多个中间物料供应商。
报告多个中间供应商，如果没有提供足够的数据证明物料具有相同的质量，或者如果供应商制造工艺之间存在显著差异，可能会导致缺陷。
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申报不可接受的 API 起始物料，并且没有必要的论证。
