【苏州】如何科学高效建立药物质量控制的分析方法及典型案例分享培训班

中国化工企业管理协会医药化工委员会

北京华夏凯晟医药技术中心

各有关单位：

随着近十年来一致性评价政策的实施，药物的质量再次受到业界的关注，而药物质量及控制绕不开药物的一些列分析方法。在日常工作实践中药物质量研究分析工作者时常遇到分析方法出现这样或那样的问题，当遇到这些问题的时候试图用多快好省地去解决，但实际分析工作者往往可能花费了半天功夫还没找到问题的根源，我们都知道分析部门好比是工艺部门的眼睛或灯塔，而一个靠谱、耐用的分析方法不仅仅关系到研发分析部，还关系到该方法能否顺利转移到工厂 QC 或 CRO 能否成功转移至甲方，因此分析方法的重要性就不言而喻。

GMP 或 like-GMP 体系下的 QC 同仁用 HPLC 、 GC 、 MS 等仪器进行日常检测、放行检测、稳定性检测时，一碰到问题（主峰或杂质保留时间飘忽不定，峰裂分、峰拖尾、峰前延、 U 型凹型峰凸起来平台峰等）可能首先就想到的是您（研发分析或 CRO 的分析同仁）怎么开发成这样不可靠的方法，有时研发分析在配合工艺反应中控的时候遇到峰型异常，从而影响工艺人员对反应进程的判断，甚至有的时候会出现误导工艺人员误判杂质谱从而导致一些工作做了很多的无用功，这样不仅仅是时间上消耗和经济上钞票损失，更致命的是项目进度滞后；分析人员在方法学验证过程中出现一些问题（诸如：当做耐用性的时候发现水相流动相的 pH 仅仅改变± 0.1 就可能导致杂质之间或杂质与主成分之间的分离度达不到要求），上述种种现象从某种意义上来讲，或多或少是分析人员在方法开发的时候考虑不妥或不周全，随着 ICH Q14 中 AQbD 理念的问世，分析方法变异性、稳健性周期性再次上升到一个更高的层次。

关于基因毒性杂质的研究很早之前国内的知名大企业还是做了相关的研究，近年来尤其是随着 2018 年华海 缬沙坦 NDMA 基毒事件的升级，让一般基因毒性杂质和网红亚硝胺类的基因毒性杂质再次成为药物基毒杂质控制的热点话题。由于基毒杂质是 痕量 检测水平，从 ppm 到 ppb 级，对于财力较强企业和一般的 CRO ，这些高灵敏度的精密仪器是不在话下，然后是不是有了这些高精尖的仪器就可以说基毒杂质方法开发也不在话下呢？当然并非这样，基因毒性杂质研究过程出现假阳性和 加标回收率 做不过是常困扰着分析人员开发基因毒性杂质方法前行道路上的一道屏障，本次交流通过简单的几个案例剖析，岂在抛转引入。

此外气相色谱分析方法相对于液相而言它主要是在控制 ICHQ3C 的溶剂残留杂质常用到，或一些没有紫外吸收（而且没有特殊检测器如 ELSD CAD ）结构有关物质分析，虽说 GC 的方法开发没有 HPLC 那么复杂，但是 GC 中出现一些莫名其妙未知峰（有时候已排除稀释剂引入外）也是令企业分析工作者非常头疼的事儿，本次交流通过一个案例来说明一下未知峰如何进行处理，是不是要死磕到底呢？是否这个必要（或许真的有或许也没有）？这里通过一个未知峰的案例来说明这个是要死磕呢还是浅尝辄止见好就收。

应一些企业分析同行的需求，为了解决日常分析人员在实际应用或开发分析方法遇到的种种困惑，为此我单位邀请有着丰富 HPLC 、 GC 方法开发经验的老师来给大家一起 分享实战经验，通过实际案例的讲解和深入浅出的剖析分析方法背后可能存在潜在的隐患， 旨 在给予处在一线分析同仁一些帮助或启示。

会议地点：苏 州市 （具体地点通知给已报名人员）

会议时间： 202 4 年 6 月21 日 - 23 日 （ 21 日全天报到）

张老师：在化学药质量研究方面有近二十年的工作经验，擅长原料药及制剂分析方法开发，对于分析方法方法中遇到的一些疑难问题，善于从化学结构或问题现象背后的本质出发寻究问题解决思路，协会特聘专家。

化合物结构、物化性质与分析方法相互之间的关系。

1.1 如何从化合物结构判断其极性相对大小

化合物的极性判别的两个常见参数

1） 极性与 logP

2） 极性与 logD 曲线

1.2 如何根据化合物的结构判断该化合物是显酸性、碱性还是酸碱两性

1）化合物的酸碱性判断及理论依据

2） 化合物的酸碱性与 pKa 之间的关系

3） 化合物的酸碱性对于 反相液相色谱 方法开发 , 如何选择流动相 A 相的 pH 值有一定的指导意义。

1.3 化合物结构、酸碱性极性与分析方法的关系（这里主要谈 rp-HPLC ）

从化合物结构本质来揭示分析方法

一、色谱基础理论

2.1 色谱基础理论

2.1.1 色谱法分类原理

2.1.2 塔板理论概述

2.1.3 速率理论概述

2.2 气相色谱概述

2.2.1 气相色谱在实际工作中常见两种进样方式

2.2.2 气相色谱柱的简述

2.2.3 气相检测器

液相色谱分析方法开发程序与案例分享

3.1 反相液相色谱分析方法开发以及案例

3.1.1 反相液相色谱分析方法开发可能涉及到的基础知识

a: 反相色谱柱的介绍

b: 反相流动相的简述

c: 影响反相色谱分离的因素

3.1.2 反相液相色谱分析方法开发一般程序（主要是有关物质）

列举有关物质分析方法开发的一般思路（仅仅供参考）

3.1.3 反相液相色谱分析方法案例分享

A ）有机化合物异构现象及分类

位置异构体 ( 对 or 非对映异构体除外 ) 和结构相类似的化合物分离

B ）碱性化合物遇到拖尾问题如何解决？