【文献速递】在靶向治疗时代重新评估CLL-IPI的价值

慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）将治疗前的遗传、生化和临床参数结合起来，形成一个预测总体生存率（OS）的预后模型，并区分出4个预后亚组。然而，该评分是基于接受一线化疗免疫治疗的CLL患者建立的，而这些治疗在具有高风险特征的CLL患者中疗效较差。最不利的预后因素是由于del(17p)和/或TP53突变导致化疗无效。对B细胞受体信号传导作为CLL细胞的主要刺激和生存途径的日益深入了解，促进了抑制B细胞受体效应信号的酶驱动因子的抑制剂的开发，其他新型化合物包括BH3模拟物。靶向药物显著改善了高风险CLL患者的预后，可能会降低CLL-IPI的预后效用。

本研究的目的是评估在接受一线靶向药物或化疗免疫治疗的CLL患者中，CLL-IPI对PFS和OS的影响。相关研究结果发表在 Blood 杂志上，现介绍如下。

所有患者均确诊为CLL，未曾接受过治疗，并有治疗指征。计算CLL-IPI包括以下5个预后因素：TP53状态、免疫球蛋白重链可变区（IGHV）状态、血清β2-微球蛋白浓度、临床分期和年龄。

主要数据集包括所有接受至少一剂靶向药物治疗并提供计算CLL-IPI所需信息的患者，这些患者参与了CLL2-BIG（NCT02345863）、CLL2-BAG（NCT02401503）、CLL2-BIO（NCT02689141）、CLL2-BCG（NCT02445131）、CLL2-GIVe（NCT02758665）、CLL13（NCT02950051）和CLL14试验（NCT02242942）。对于在CLL2-BIG、CLL2-BAG、CLL2-BIO和CLL2-BCG试验中，肿瘤负荷较高的患者，建议在开始靶向药物治疗前进行2个周期的苯达莫司汀减瘤治疗。次要数据集包括所有接受至少一剂标准化疗免疫治疗并提供计算CLL-IPI所需信息的患者，这些患者参与了CLL1（NCT00262782）、CLL8（NCT00281918）、CLL11（NCT01010061）、CLL13（NCT02950051）和CLL14试验（NCT02242942）。

从10个试验数据集中导出了2579例患者的数据，其中1053例患者接受了靶向药物治疗（主要数据集），1256例患者接受了化疗免疫治疗（次要数据集）。由于缺少计算CLL-IPI所需的信息，主要数据集中62例患者（5.9%）和次要数据集中270例患者（17.7%）被排除在分析人群之外。

主要分析人群包括991例接受过至少1剂维奈克拉（venetoclax）（n=653）、伊布替尼（ibrutinib）（n=68）、伊布替尼联合维奈克拉（n=261）或艾代拉利司（idelalisib）（n=9）治疗的初治患者。共有100例患者（10.1%）接受了至少1剂苯达莫司汀减瘤治疗。

次要分析人群包括1256例接受过至少1剂氟达拉滨和环磷酰胺联合利妥昔单抗（n=466）、苯达莫司汀联合利妥昔单抗（n=77）、苯丁酸氮芥联合利妥昔单抗（n=263）或苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗（n=450）治疗的初治患者。

由于第2期和第3期试验的不同纳入标准，年龄和累积疾病评分因治疗发方案而有所不同（表1）。接受靶向药物治疗的患者的中位年龄为64岁，接受化疗免疫治疗的患者的中位年龄为68岁；接受靶向药物治疗的患者的累积疾病评分中位数为3，接受化疗免疫治疗的患者的累积疾病评分中位数为6。

表1 纳入研究的CLL患者的基线信息

CLL-IPI风险因素在主要和次要数据集中的分布如下：(1) 年龄>65岁的分别占43.6%和58.1%；(2) Binet分期B/C分别占75.7%和77.2%；(3) β2-微球蛋白>3.5 mg/L的分别占62.6%和44.7%；(4) IGHV状态未突变的分别占59.3%和63.5%；(5) del(17p)和/或TP53突变的分别占7.6%和9.5%。

主要和次要数据集中的CLL-IPI风险组分布分别为：低风险组占13.4%和13%，中风险组占31.1%和32.4%，高风险组占48.7%和46.5%，极高风险组占6.8%和8.1%。

关于PFS

在中位观察时间为40.5个月，接受靶向药物治疗的主要数据集中，患者的中位PFS未达到，记录到215例PFS事件（21.7%）。在中位观察时间为66.9个月的次要数据集中，接受化疗免疫治疗的患者中位PFS为33.5个月，记录到854例PFS事件（68%）。

接受靶向药物治疗的CLL患者在低、中、高和极高CLL-IPI风险组中的估计36个月PFS率分别为96.5%、87.6%、82.4%和78.7%（图1A）；接受化疗免疫治疗的患者在相应风险组中的估计36个月PFS率分别为78.1%、51.4%、40.1%和16.5%（图1C）。

图1 根据CLL-IPI风险组的PFS和OS

在接受靶向药物治疗的患者中，低CLL-IPI风险组中有133例患者中的8例（6%），中等风险组中的308例患者中的60例（19.5%），高风险组中的483例患者中的125例（25.9%），极高风险组中的67例患者中的22例（32.8%）有记录的PFS事件。在Cox比例风险回归分析中，相对于低风险组，中等风险组的PFS差异显著（P=0.002），高风险组相对于中等风险组也有显著差异（P=0.048），而极高风险组与高风险组之间则没有显著差异（P=0.238）。

在接受化疗免疫治疗的患者中，低CLL-IPI风险组中的163例患者中的56例（34.4%），中等风险组中的407例患者中的267例（65.6%），高风险组中的584例患者中的439例（75.2%），极高风险组中的102例患者中的92例（90.2%）有记录的PFS事件。在Cox比例风险回归分析中，相对于低风险组，中等风险组的PFS差异显著（P < 0.001），高风险组相对于中等风险组也有显著差异（P < 0.001），而极高风险组相对于高风险组也有显著差异（P < 0.001）。

靶向药物治疗和化疗免疫治疗的3年PFS的C统计量分别为0.6022和0.6513。

在分析单个CLL-IPI风险因素对PFS的影响时，接受靶向药物治疗的年龄>65岁和≤65岁患者的估计36个月PFS率分别为85.6%和85.7%（P=0.095），而接受化疗免疫治疗的年龄>65岁和≤65岁患者的估计36个月PFS率分别为39.4%和57.3%（P < 0.001）。

关于Binet分期A、B和C，接受靶向药物治疗的患者的36个月PFS率分别为88.6%、84.2%和85.2%，而接受化疗免疫治疗的患者的PFS率分别为45.3%、48.7%和45.4%。

关于β2-微球蛋白水平>3.5 vs ≤3.5 mg/dL，接受靶向药物治疗的患者的36个月PFS率分别为83.1%和89.8%（P < 0.001），而接受化疗免疫治疗的患者的PFS率分别为45.2%和48.1%（P=0.007）。

对于未突变vs突变的IGHV状态的CLL患者，接受靶向药物治疗的36个月PFS率分别为81.4%和92%（P < 0.001），而接受化疗免疫治疗的患者的PFS率分别为35.5%和66.2%（P < 0.001）。

关于TP53突变和/或缺失vs无TP53突变/缺失的情况，接受靶向药物治疗的患者的36个月PFS率分别为80.9%和86%（P=0.026），而接受化疗免疫治疗的患者的PFS率分别为20.4%和50.2%（P < 0.001）。

关于OS

在接受靶向药物治疗的患者中，中位OS未达到，有64例记录的事件（16.5%；图1B），而在接受化疗免疫治疗的患者中，中位OS为90.1个月，有395例记录的事件（31.4%；图1D）。

关于CLL-IPI风险组，接受靶向药物治疗的患者在36个月的估计OS为低、中、高和极高风险组分别为100%、96%、93.9%和89.4%（表2），而接受化疗免疫治疗的患者的相应生存率分别为97.4%、93.1%、81.8%和57.3%。

表2 靶向治疗患者的OS汇总

在接受靶向药物治疗的CLL-IPI中等风险与低风险患者（P=0.083），高风险与中等风险患者（P=0.075），以及极高风险与高风险患者（P=0.086）之间未显示出生存差异，这是通过Cox回归分析得出的。

在接受化疗免疫疗法的患者中，低CLL-IPI风险组有15例（9.2%）患者发生了生存事件，中等CLL-IPI风险组有94例（23.1%）患者发生了生存事件，高CLL-IPI风险组有220例（37.7%）患者发生了生存事件，极高CLL-IPI风险组有102例（64.7%）患者发生了生存事件。

在Cox比例危险回归分析中，显示出中等风险与低风险组（P < 0.001），高风险与中等风险组（P < 0.001），以及极高风险与高风险组（P < 0.001）之间的生存差异。

靶向药物治疗的3年OS的C统计量为0.6334，化疗免疫疗法治疗的患者为0.7058。

按CLL-IPI风险因子分析生存期（见表2），在接受靶向药物治疗的患者中，65岁以上与65岁以下患者的36个月OS分别为92.6%和96.9%（P=0.003；图2A），在接受化疗免疫疗法治疗的患者中为82.4%和90%（P < 0.001）。

图2 靶向药物治疗患者的OS受CLL-IPI危险因素影响

关于接受靶向药物治疗的CLL患者的Binet分期A、B和C，36个月的OS分别为97%、95.5%和93.5%（图2B），对于接受化疗免疫疗法治疗的患者分别为90.9%、88.2%和78.9%。

在β2-微球蛋白水平>3.5 vs ≤3.5 mg/dL的患者中，接受靶向药物治疗的36个月OS分别为93.6%和97.4%（P < 0.001；图2C），接受化疗免疫疗法治疗的患者分别为81.7%和88.7%（P < 0.001）。

对于CLL患者的IGHV基因未突变与突变状态，接受靶向药物治疗的36个月OS分别为94.1%和96.4%（P=0.083；图2D），接受化疗免疫疗法治疗的患者分别为81.8%和92.1%（P < 0.001）。

关于TP53基因突变和/或缺失与无突变/缺失的患者，接受靶向药物治疗的36个月OS分别为90.5%和95.4%（P=0.021；图2E），而接受化疗免疫疗法治疗的患者分别为58.1%和87.7%（P < 0.001）。

匹配对分析

匹配对分析显示，在选择的变量（包括CLL-IPI风险组、年龄组、Binet分期、β2微球蛋白、IGHV突变状态和TP53状态）上，共有812例接受靶向药物治疗的患者与812例接受化疗免疫疗法治疗的患者进行了匹配，观察时间中位数分别为41.4个月和65.1个月。

在36个月时，接受化疗免疫疗法与靶向药物治疗的低、中、高和极高风险患者的PFS率分别为78.1% vs 97%（P < 0.001）、58.8% vs 86.6%（P < 0.001）、43.1% vs 80.4%（P < 0.001）和21.3% vs 71.5%（P < 0.001）。

在36个月时，接受化疗免疫疗法与靶向药物治疗的低、中、高和极高风险患者的OS率分别为97.5% vs 100%（P=0.118）、93.5% vs 95.8%（P=0.001）、81.7% vs 93.2%（P < 0.001）和67.5% vs 84.7%（P=0.021）。

通过分析单个CLL-IPI风险因子的OS，65岁以上患者的36个月预计OS分别为83.1%和92.4%（P < 0.001），65岁以下患者的为90.8%和96.7%（P < 0.001），化疗免疫疗法与靶向药物治疗的患者（图3A）。

图3 与化疗免疫治疗相比，靶向药物治疗患者的OS与CLL-IPI危险因素相匹配

根据Binet分期分类的患者，接受化疗免疫疗法和靶向药物治疗的36个月OS分别为阶段A为91.3%和96.6%（P=0.002），阶段B为89.9%和95.4%（P < 0.001），阶段C为81%和92.4%（P < 0.001）（图3B）。

关于β2微球蛋白水平，患者血清水平 >3.5 mg/L 的36个月OS分别为81.5%和92.6%（P < 0.001），而血清水平 ≤ 3.5 mg/L 的患者为94.3%和97.2%（P < 0.001），分别接受化疗免疫疗法和靶向药物治疗（图3C）。

对于IGHV基因未突变状态的患者，36个月OS为83% vs 93.2%（P < 0.001），而突变状态的患者为92.2% vs 96.3%（P < 0.001），分别比较接受化疗免疫疗法和靶向药物治疗（图3D）。

携带TP53基因突变和/或缺失的患者，接受化疗免疫疗法和靶向药物治疗的36个月OS分别为68.9%和86.2%（P=0.023），而未携带TP53基因突变和/或缺失的患者为88%和95.1%（P < 0.001），图3E所示。

参考文献：

Reassessing the chronic lymphocytic leukemia International Prognostic Index in the era of targeted therapies. Blood. 2024 Jun 20;143(25):2588-2598. doi: 10.1182/blood.2023022564.