全球iPSC衍生免疫细胞疗法最新临床动态，5家企业进入临床！

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2024年12月5日

医麦客新闻 eMedClub News

今年9月， Cell 子刊上发表了一篇题为“Disruption of TGF-β signaling pathway is required to mediate effective killing of hepatocellular carcinoma by human iPSC-derived NK cells”的研究论文。该研究揭示了诱导干细胞（iPSC）来源的自然杀伤（NK）细胞在治疗肝细胞癌（HCC）中的巨大潜力。

在这项研究中，研究团队 对iPSC来源的NK细胞进行了工程改造，成功克服了TGF-β介导的抑制作用 ，并结合靶向HCC的嵌合抗原受体（CAR）的表达，显著提高了其抗肿瘤活性。

据论文介绍，目前已有几种iPSC来源的NK细胞疗法在临床试验中用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤，早期研究表明其具有疗效和安全性。iPSC-NK细胞为治疗HCC等恶性肿瘤提供了一种有潜力的方法。

iPSC具有无限增殖能力，且可以定向分化成多种类成体细胞 ，从问世以来一直是干细胞和再生医学领域研究的热点。近年来，随着科学研究技术的不断深化， iPSC衍生的细胞疗法 在生物制药领域逐渐开始崭露头角，在多种疾病的治疗上展现出巨大的潜力，包括癌症、心衰、脑卒中、组织器官损伤、帕金森病、糖尿病等。

目前，iPSC衍生疗法大致可以分为 免疫细胞疗法 和 再生干细胞疗法 两大方向。一方面，iPSC可以分化为免疫细胞，如T细胞或NK细胞；另一方面，iPSC也可以分化成其他功能性细胞，如心肌细胞、胰岛细胞、神经元、间充质干细胞等。

iPSC衍生的免疫细胞疗法主要涉及 将iPSC定向分化为特定的免疫细胞，如T细胞和NK细胞，并对其进行基因工程改造以增强其抗肿瘤能力 。与传统的免疫细胞疗法相比，iPSC衍生的免疫细胞具有来源广泛、可大规模生产、低免疫排斥风险等优点。此外，通过基因工程技术，如CRISPR-Cas9，科学家可以精确地修改这些细胞的基因，以提高其疗效和安全性。

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在众多iPSC衍生的免疫细胞疗法中，iPSC-NK细胞疗法因其独特的优势而备受关注。与成体外周血、脐血等来源NK相比， iPSC来源的NK细胞更容易进行遗传改造，且不需要在任何时间从供体收集细胞 。

NK细胞具备广谱的抗肿瘤和免疫调节功能，可在无抗体或MHC识别的情况下，快速识别并攻击靶细胞，包括病毒感染的细胞和肿瘤细胞。过去几十年，NK细胞的潜力得到了广泛的研究，特别是用于治疗血液恶性肿瘤。临床试验已经证明，与T细胞相比，NK细胞显示出更高的安全性，不会引起显著的毒性反应，如细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和移植物抗宿主病（GvHD）。

相关数据表明，iPSC-NK细胞结合了原代NK细胞和NK-92细胞系的优势，展现出 高潜在的细胞毒性 ，以及即使在 冷冻保存后也能在体内扩增和持久存在 的特性。同时，iPSC-NK细胞疗法具有 更低的脱靶效应，且能够克服肿瘤微环境的免疫抑制 。

目前，全球在研iPSC疗法衍生的细胞种类，主要包括iNK、CAR-iNK、CAR-iT、CAR-iMac等免疫细胞疗法，其中，iNK、CAR-iNK是衍生最多的细胞类型。

据不完全统计，iPSC衍生的免疫细胞药物大部分仍处于临床前研究阶段， 仅5家成功推进至临床试验阶段 。这些管线进展不相上下，几乎均处于1期临床。 国际的代表企业 Fate Therapeutics ，其在研管线FT522、FT819分别正在开展针对B细胞淋巴瘤和系统性红斑狼疮的1期临床；国内代表企业 中盛溯源 ，其在研NCR300疗法获批用于治疗骨髓增生异常综合征和预防急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发，分别处于1期临床和1/2期临床阶段。 （根据公开资料整理，排名无先后，如有遗漏，欢迎补充）

根据官方披露信息，以下对进入临床阶段的企业管线进行简单介绍。

Fate公司是国外iPSC领域头部企业之一。根据官网信息，基于其自主研发的iPSC技术平台，Fate的研发管线较多， 曾有6个在研项目同时进入1期临床 ，涉及CAR-T、CAR-NK等多种疗法，覆盖多个靶点和适应症。

FT522是Fate在研的一款基于iPSC的免疫细胞疗法，是针对CD19的现货型CAR-NK细胞疗法，也是 首个采用新型同种免疫防御受体（ADR）技术的细胞疗法 。它的设计旨在增强疗效，同时完全跳过化疗预处理。临床前研究和早期临床结果显示，FT522具备独特的再挑战试验表现、强大的组织分布能力、增强的外周持久性。

目前，FT522正在开展针对B细胞淋巴瘤的1期临床研究，Fate表示未来可能将其适应症进一步拓展到自免疾病。

FT819 是Fate在研的另一款iPSC衍生CAR-T细胞疗法，含记忆表型和高CXCR4表达的CD8αβ+T细胞，有助于促进T细胞在组织内的有效迁移。此外，FT819通过基因工程改造，确保了T细胞表面的T细胞受体（TCR）被完全去除，从而可大大降低发生GvHD的风险。

目前，FT819正在开展针对系统性红斑狼疮的1期临床研究。研究团队最近公布的最新数据显示， FT819在B细胞介导的自身免疫疾病患者中展现了显著的“ 免疫重置 ”能力 。首位受试者在六个月的随访中保持了低疾病活动状态（LLDAS）。截至六个月随访，该患者仍旧处于临床缓解状态，且无需任何免疫抑制治疗。

Century致力于在免疫肿瘤学以及自身免疫和炎症性疾病领域开发诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的细胞疗法。2022年1月，BMS与Century达成 30亿美元 合作协议，共同 开发和商业化四个iPSC衍生的工程化自然杀伤细胞（iNK）和/或T细胞（iT）项目，适应症包括血液瘤和实体瘤 。

Century布局的管线类型包含了CAR-iT和CAR-iNK，其进展最快的管线CNTY-101是一种靶向CD19、同种异体的iPSC衍生的CAR-iNK细胞疗法，其设计可表达CD19 CAR、可溶性IL-15与EGFR安全开关。

目前，CNTY-101正在开展针对B细胞恶性肿瘤的1期临床试验。Century表示，还将递交多个IND申请并开展其针对系统性红斑狼疮的临床试验。

今年10月，Century宣布完成了对Clade Therapeutics的收购，用于增强其基于iPSC的细胞疗法管线和平台。同时，Century还完成了 6000万美元的私募融资 以支持其在自身免疫性疾病领域的进一步研发。

中盛溯源处于国内iPSC细胞治疗药物研发第一梯队，由 hiPSC技术国际首创人之一的俞君英博士领导的团队创建 。公司构建了一个从iPSC技术的上游（包括iPSC的重编程、建库以及临床级培养试剂的生产），到中游（iPSC的诱导分化和相关产品的开发），再到下游（基于iPSC的细胞药物的研发）的完整产业链。

NCR-300是中盛溯源在研的一种iPSC来源NK（iNK）疗法，也是 国内首个获批临床的iPSC-NK细胞疗法 。NCR-300是通过优化生产工艺，在药品cGMP标准下工业化、大规模生产制备的iNK产品，可用于多种恶性肿瘤的临床治疗，提高细胞治疗的有效率和稳定性。

2023年，NCR-300分别获批用于治疗 骨髓增生异常综合征和预防急性髓系白血病异基因造血干细胞移植后复发 ，目前正处于1期临床和1/2期临床阶段。

目前，中盛溯源在抗炎修复、肿瘤免疫和再生医学这三个关键医学领域均取得了一定突破。据官网显示，公司已成功将多条细胞药物管线推进到注册临床试验阶段，其中就包括iNK管线“NCR300注射液”和iMSC管线“NCR100注射液”在内的其他多条产品线。其中， NCR100是国内首款获批临床的iPSC衍生的间充质干细胞药物 。此外，公司还布局有两款分别针对帕金森病和糖尿病的iPSC衍生细胞药物，正在临床前研究阶段。

启函生物是一家将高通量基因编辑技术应用于细胞治疗和器官移植领域的生物科技公司，致力于运用高通量基因编辑技术，特别是 多位点基因编辑技术，对iPSC进行修改 ，并将其分化成具有特定功能的细胞类型。

QN-019a是启函生物在研的一种靶向CD19阳性B细胞肿瘤的NK细胞疗法，适应症是CD19阳性的复发难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤。目前正在开展1期临床试验中。

“Super NK”是启函生物在研的另一款iPSC衍生NK疗法，其 NK细胞受体的表达比非工程化NK细胞的高出10倍以上 ，因此“Super NK”细胞对实体瘤的杀伤能力更强 。另外，“Super NK”细胞可在体外对K562和THP-1细胞株进行十余轮的连续杀伤。更重要的是，“Super NK”细胞 在体外和体内异种移植的小鼠模型中均显示出 对多种实体瘤更强的杀伤能力 ，其作为一种潜在的细胞治疗产品，可以提高对实体瘤的疗效。

去年4月的AACR年会上，启函生物首次公布“Super NK”项目临床前数据，经过基因工程处理后的NK细胞在功能性上明显增强，对血液瘤和实体瘤具有显著的杀伤能力。

赛元生物致力于将iPSC进行CAR工程化并分化为天然免疫细胞如CAR-iMac、CAR-iNK细胞的研发及临床转化。公司结合单细胞测序、基因调控网络等工具， 从发育生物学角度改变iPSC分化过程，提高分化效率，并采用CRISPR基因编辑及合成生物学等技术获得了iPSC来源的工程化改造的免疫细胞 ，多项核心专利已获得国际国内授权。

SY001是赛元生物的一款基于iPSC分化获得的表达CAR的巨噬细胞，是 国内首个CAR-M候选药物 。目前，SY001正在开展针对实体瘤的探索性临床试验。

此前，赛元生物公布的SY001临床研究的初步数据显示，所有患者的安全性与耐受性良好，未观察到剂量限制毒性。所有患者均为出现细胞因子风暴及由此引起的相关综合征。关于其进一步的剂量爬坡临床试验的数据尚未公布。

赛元生物的产品管线包含 针对恶性血液瘤的iPSC-CAR-NK以及针对实体瘤的iPSC-CAR-M两个方向 。目前赛元生物开发了 7条iPSC管线 ，除CO001用于血液瘤治疗以外，其余适应症皆为实体瘤。

由于篇幅限制，以上仅介绍了进入临床阶段的代表性企业。实际上，还有许多其他企业，如 再凌生物、华夏源、昕传生物、星奕昂、济因生物、先康达生命、三启生物 等也在iPSC衍生免疫细胞疗法领域进行着积极的探索和研究。

iPSC技术凭借其独特的优势，在干细胞研究和生命科学领域展现出广阔的应用前景。毋庸置疑，随着科技的发展以及国内外政策的支持，iPSC技术将成为未来生命科学领域的焦点和重要方向之一。

在iPSC衍生免疫细胞疗法的赛道上， 我国与全球其他国家基本处于同一起跑线 ，甚至在某些方面拥有国际领先的技术。但是，目前该领域大多数管线仍处于临床前或早期临床阶段，仍有诸多难题需要攻克。相信随着 工艺、监管等方面的不断成熟以及政策的持续加码 ，该领域将不断完善成熟，为全球患者带来更多的希望和福音。