主持人：马教授，您能不能来给我们讲一讲慢粒白血病和其他血液肿瘤相比到底有什么差异？它为什么被称为“最幸运的白血病”？慢粒白血病的治疗格局在近几十年到底发生了哪些变化。
马军教授：
为什么说慢粒白血病是“最幸运的白血病”？因为它是全世界第一个被发现肿瘤特异性标志物的白血病。
最早在1960年，美国费城儿童医院的教授在慢粒白血病患者的血液里发现了异常的染色体。这是惊天的发现，如果没有这个染色体的发现，就没有慢粒白血病如今的治疗格局。当时我们把它叫“PH~1染色体”：P是费城 ，H是因为在儿童医院发现，1则代表世界上第一个特异性靶点的发现，这轰动了全世界。
当时没有基因检测也没办法做高分辨，直到近几十年来，在发现慢粒白血病的致病基因BCR-ABL后才知道它的原理，第9和22号染色体易位，导致了慢粒白血病的发生。肿瘤标志物发现，说明在不久将来有望找到这种肿瘤的治疗方式，甚至帮助患者长期生存。我们把慢粒白血病称作“幸运的白血病”，幸运在于它首先找到了致病靶点。
慢粒白血病和其他白血病不同，往往是中青年患病。相较老年白血病，中青年患病更具危害性，大约每年患病人数达百万人以上，而且亚洲特别是中国的发病率要高于欧美国家。
通过慢粒，人们首次发现了肿瘤的特异性靶点。但那时还没有药物，以前只能通过马利兰、羟基脲、干扰素治疗，而患者并不能靠这些药治愈，且只能维持两到三年，一旦疾病进展患者就面临着死亡。在当时慢粒是非常可怕的一种疾病。
后来一部分患者能通过异基因造血干细胞移植治疗，但这种疗法当时在中国非常昂贵，一般人承担不了。我每年大约看100个慢粒患者，真正能做上移植的只有10%左右，所以那时慢粒仍然是不治之症。
在发现慢粒的致病基因后，大约在1996年，美国科学家研发出酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼，并发现它可以用来治疗慢粒，甚至认为可以通过它实现治愈。实际上慢粒是第一个被发现肿瘤标志物的白血病，也是第一个患者可以长期生存甚至达到治愈的血液肿瘤。
我称慢粒是最幸运的恶性肿瘤之一，它可以通过长期口服药物达到治愈，而且可以长期生存。2001年美国快速批准伊马替尼上市，中国也很快批准了这个药。到现在23年过去了，完全的生存率可以达到80%，甚至高于高血压和糖尿病，如今，慢粒白血病已经是“慢性病管理”。
主持人：刘教授，近几年中国首个第三代慢粒治疗药物奥雷巴替尼上市了。您认为奥雷巴替尼的上市对中国的慢粒患者有怎样的意义？在奥雷巴替尼出现前，您在临床上是如何治疗那些对一代和二代药物耐药的慢粒患者的？而在这个药物问世后，这些患者的预后是否发生了变化？
刘兵城教授：
刚才马教授给大家介绍了靶向药物的出现，马教授反复提到的神奇药片——格列卫，是一代的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。在一代TKI后，有二代TKI，二代药国内和国际市场品种非常多；另外还有三代的TKI，奥雷巴替尼就是国产原研的第三代靶向药物。
为什么会有TKI的更新迭代呢？刚才马教授也说了，慢粒患者的长期生存接近90%，但依然有部分患者因对一代、二代药物由于耐药、不耐受等各种原因导致无法持续服用，所以新出现的三代药物一方面克服了不耐受；另一方面在这部分耐药的患者中取得了相当的治疗效果。
在奥雷巴替尼出现前，那些对一代和二代耐药的患者怎么办呢？可能是二代药物之间的相互更换或者采用干扰素的联合叠加，还有部分甚至没办法只能去做移植。
干扰素叠加作用非常有限，而且副作用明显，性价比不高。二代药相互之间的轮换只解决了不足三分之一的患者的问题，另外相当一部分病人的耐药源自ABL激酶区突变，而突变比例发生最高的就是T315I突变， T315I突变在三代药上市前没有任何一个药物能够克服。奥雷巴替尼当初获批的首个适应症就是针对T315I突变的慢粒患者。
它让患者的预后发生了什么变化呢？举个例子，在过去出现T315I突变的患者包括年轻的慢性期患者，我们唯一能给他推荐的根治方式就是异基因造血干细胞移植。
但异基因干细胞移植花费多，移植相关的副作用或者移植相关的并发症非常高，所以很多患者无法承受，另外有部分患者连供者都没办法寻找到。所以对这部分病人我们怎么办呢？当时真的束手无策。
在《我不是药神》这部电影里，患者通过各种办法去购买国外仿制药。而在没有奥雷巴替尼之前，中国有很多患者也只能选择购买国外的药物进行治疗，实际上国外的药物进来有各方面的问题，因为没有经过正常渠道，药品的安全性难以保证。而在奥雷巴替尼上市后，从I期和II期数据来看,对T315I突变的患者疗效非常好，尤其是在慢性期患者中，完全取代了异基因造血干细胞移植。
从这简单的例子看到，奥雷巴替尼的上市对少部分耐药、尤其是多重耐药的患者提供了更好的药物。
主持人：去年，奥雷巴替尼实现了诸多进展。如首个适应症进入医保，以及新适应症获批。黎教授，从这半年在临床治疗的经历来看，您觉得这些进展对患者有怎样的获益？有没有一些小故事可以分享？您认为这对慢粒整体的诊疗又有怎样的促进作用？
黎纬明教授：
就我最近半年诊疗经历来看，首先奥雷巴替尼上市了，所以我们拿到了新武器。第二，它进入了医保，有经济困难的病人也能够用上这个药。而在最近这半年，我看到奥雷巴替尼的上市及诊疗的进展对一些患者获益很大。
比如我遇到一个用了一代药、二代药后还是耐药，最后出现T315I突变的患者。在以往来说，因为一代药、二代药对T315I突变都是无效的，国外的三代药我们又不可及，在既往我们就建议患者做骨髓移植。刚才马教授和刘教授都提到骨髓移植有众多缺点，很多患者没办法采用。现在我们国家有了自己研发的三代药，患者使用奥雷巴替尼后，过了三个月基因明显下降，取得了最佳疗效，并且因为能够报销所以也能长期使用，患者的预后得到了根本的扭转。
奥雷巴替尼的上市和进入医保能够让广大医生根据指南来用药，因为指南推荐出现T315I突变的患者应该使用三代靶向药。如今我们有了这样的武器，并且也用得起，那对医生、患者来说都是非常有帮助的，也大大提高了慢粒整体的治疗结局。
主持人：杨博士，亚盛医药自研的奥雷巴替尼帮助了很多耐药慢粒患者延续生命。看到这个药一步步提升可及性，临床应用越来越深广，您有怎样的感触？
杨大俊博士
：今天是922国际慢粒日，是一个特殊的日子。科研工作者对慢粒白血病的研究至少经过了60多年，从一代、二代到三代药物奥雷巴替尼出现，如今慢粒患者得以像正常人一样健康生活。
今年是奥雷巴替尼上市的第三年，2021年11月的一天，恰逢感恩节，国家药监局批准该药物上市。
首先，奥雷巴替尼解决的是中国临床无药可医的情况。在2021年，它是中国首个也是唯一上市的第三代BCR-ABL抑制剂，为中国耐药慢粒患者带来了救命的希望。
这是亚盛全体同仁在过去十多年工作的成果，也得到在座各位临床专家们的支持。对于一个此前从来没有进入过临床的中国原创新药，能从首次人体试验开始，实现在中国全球首发非常不容易，这一点我们非常骄傲。
第二，在解决无药可医，实现有药可用后，还要解决药物可及性。否则药很好，但患者用不上还是不行。此外还有一个问题是可持续性，因为慢粒患者本身生命周期就比较长，它是一个慢性病，如果药物太贵了也不行。
因此，2022年我们第一次进行国家医保谈判时，我就跟团队说，对于慢粒患者，这个药一定要第一时间进医保，解决它的可及性以及可持续性问题，也非常感谢国家医保局和各位专家对这个药的认可和支持。
现在在全国，有医保的患者平均可以报销百分之六七十，有的地区甚至可以报销90%，这对患者来讲是非常大的利好。
特别是刚才马军教授讲到，中国的慢粒患者相对比较年轻，有很多中青年。我们第一个患者进入临床试验时才30岁，很荣幸也很幸运他到现在用药八年了还在用药还在获益，这非常难得。
我想，奥雷巴替尼第一在中国解决临床急需，实现有药可用；第二得到国家医保局的支持，让更多人获益，也让《我不是药神》这部电影里的故事不再重复。非常感谢各位专家还有国家的政策！
主持人：感谢您的分享。都说新药研发最难的是“三个10”，一个是10年时间，一个是10亿美金，还有10%的成功率，可见这个难度有多大。在这儿想问一下杨博士，这一路走来您是不是遇到了很多挑战，又是如何去克服的呢？
杨大俊博士：
第三个“10”是指进入临床试验阶段后才只有不到10%的成功率。在进入临床阶段前，基础研究、药物筛选等需要更长的时间。如果从最早的药物筛选阶段算起，可能是从百万个化合物中筛选出几万个再筛选出几十、十几个，最后选一个进入临床试验，进入临床试验之后还要进行临床I期、I期、III期，这时候的成功率不到10%。
我做新药研究，从医学院毕业40多年，做研究30多年，做药20多年，最大的体会就是要在立项时，就从满足临床未满足的需求出发，为病人着想，这是最重要的。相较过去，创新药在中国越来越普遍、越来越多，但同时出现很多内卷。内卷很大的原因就是很多公司在立项时不是为了患者、不是为了临床需求，而是为了做一个好做的项目。
亚盛医药从成立到今年15周年，从一开始的定位就是要做真正的原创新药，英文叫“First-in-class”（同类第一），或者“Best-in-class”（同类最佳），一定要做别人没做过的，这应该是最难的。
第二，能够坚持下来也非常不容易。奥雷巴替尼最早有一个代号叫“HQP1351”，是在2013年立的项，从临床前研究开始推进，2016年进入了临床I期，当时在北大人民医院黄晓军所长和江倩教授的带领下做的。2016年10月份，第一个患者入组I期研究。可以看到从2016年到2021年批准上市，有将近5年的时间。中国当时创新药发展比较快，我们正好享受到中国从2015年开始的药审改革、国际接轨以及后面医保局政策红利。
但确实有两条非常不容易：首先是从立项开始就坚持做临床未满足的需求，这非常不容易，因为没人做过，这是未知的，摸着石头过河非常不容易。第二是坚持。从2016年到现在资本寒冬，国际环境变化等，对创新药企业也是很大的挑战。我想亚盛医药也非常幸运，一方面有国家政策的支持，有临床专家的支持，同时患者看到药的疗效之后愿意加入临床试验。
一路走来真的不容易，但一路走来也很幸运。最大的安慰就是看到患者的获益，本来无药可医的患者，在用了我们的药物后能够正常的生活工作甚至结婚生小孩，对我们是最大的支持。虽然很难，但非常值得。
主持人：今年，奥雷巴替尼再一次被纳入到CSCO恶性血液病指南。涉及多个白血病领域的治疗，而且新增了多项I级推荐。马军教授，能否请您解读下指南中关于奥雷巴替尼的更新内容？另外，一个药物纳入CSCO指南的标准是什么？纳入指南能为临床医生和患者带来怎样的获益？
马军教授：
现在大家说中国临床肿瘤学会（CSCO）是中国临床肿瘤包括血液肿瘤最大的学会，目前有四万多注册会员。CSCO指南和美国NCCN指南一样，根据循证医学进行I级、II级、III级的推荐，是投票制的，所以这个指南比较公正公平。
到现在为止，全国最大的指南可能就是CSCO指南，五年来发行将近五百万册，现在已经有英文版。我们主要基于循证医学、基于证据来推荐，并没有商业化的运作。所以就推荐来说，I级必须用，II级可以选择，III级到最后来用。我们写这个指南有上百个国内顶级专家参与，它要遵从循证医学，循证医学必须同时具备安全性和有效性，基本达到完美的药物才能被I级推荐。
老百姓现在知道有这个指南，它是口袋本的，拿起来就可以看，非常小，而且它非常实用。我把它叫做规范化治疗，在中国血液肿瘤最主要的就是规范化治疗。
今年奥雷巴替尼再次纳入了CSCO指南I级推荐，比如在慢粒白血病领域，出现T315I突变的患者或者对一代、二代药物耐药的患者，指南首选推荐使用奥雷巴替尼。
而在费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）领域，奥雷巴替尼等TKI药物均为I级推荐。
Ph+ ALL鉴于患病的成年人比较多，像这样的病人过去只能用骨髓移植和大化疗治疗，且死亡率非常高。成人Ph+ ALL复发率可以达到80%以上，老年人复发率90%以上，移植又做不了。TKI的出现使得Ph+ ALL患者不再需要做大化疗，病人可以在日间病房、在家服用它，联合一点小化疗或者甚至不用化疗。现在全球都知道Ph+ ALL的治疗不再首选造血干细胞移植了，造血干细胞移植并发症发生率高且严重，更加安全的药物出现了，这个口服药又可及，又不需要住院，就没有必要再进行非常复杂的临床治疗。
三年之前，我记得奥雷巴替尼是2021年11月感恩节那天批的。感恩我们的药企，感恩我们的医生，感恩我们的社会各界人士，感恩我们的患者做临床试验。我想这个感恩是非常重要的。在2021年以前，中国没有任何一个药物能克服T315I突变，大家都是没有办法做移植或是看着病人死去。我经常遇到这样的慢粒患者或是Ph+ ALL患者，非常年轻，握着我的手，我想尽一切办法救他，但是没有办法。
所以我想，奥雷巴替尼开创了中国的一个新纪元。那时美国、欧洲、日本已经有了三代药物，我们中国没有，而且国外的三代药非常贵，年花费超过百万。因此非常感谢药企能研发它；感谢做临床研究的江倩教授包括黎教授、刘教授；还要感谢参加临床研究的患者，患者能把自己的生命贡献给临床试验药物，非常了不起！
奥雷巴替尼的出现代表中国出了一个顶级药物，到现在国外的三代药可能刚刚进入中国，但这三年我们救助了多少患者？是万人级的。我每年见到一百多个慢粒患者，Ph+ ALL见到大约几十个，现在他们的治疗非常轻松。要不怎么说幸运呢，慢粒白血病就是个“幸运儿”，因为它有药可以长期生存，像高血压、糖尿病一样，而且50%的患者停药后可以治愈。
我想这个药进入一线、进入医保，体现我们国家和党对人民健康的关注，这非常了不起。我们要感恩政府，感恩研发药物的企业，感恩奉献的医护人员和患者及他们家属，这非常重要。一个药的出现等于挽救生命，生命至上，生命高于一切，没有任何东西比生命价值再高，我想这体现我们党和政府生命至上的原则。
这个药进入指南I级推荐能帮助我们更加规范的治疗，让患者最早获益，让患者的生命延续甚至达到治愈。这就是我们政府我们党还有药企和医生以及患者家属的愿望。在不久的将来可能又出现更加好的药物，我们期待杨博士继续带领团队研发，为中国患者、为中国创新药做出新贡献，非常感谢他们！
主持人：就今年指南中关于奥雷巴替尼就慢粒白血病的更新内容，也有因素是基于去年该药新适应症的获批。黎教授，相较该药新适应症的获批前的治疗方式，奥雷巴替尼有怎样的临床优势？我们知道您在做一些奥雷巴替尼在慢粒二线治疗领域的探索，也想请您分享下，您认为在临床的应用中，怎样才让奥雷巴替尼发挥出最大的效果，为患者带来更深的缓解与更好的预后？
黎纬明教授：
既往奥雷巴替尼的适应症只有出现T315I突变的患者，随着新适应症的获批，更广泛的耐药患者也能够使用，这是基于该药物在临床研究中呈现的良好效果。
这是一个很好的药，它在很多情况下可以发挥比较好的作用，我们就不要把它限定于某些很窄的领域。全国的专家都在进行奥雷巴替尼在慢粒白血病二线治疗的探索。什么是二线治疗？一线刚刚诊断以后我们用了一个药物，如果效果不好那选用什么药物治疗，第二个药物就叫二线治疗。
既往来说，一个药物效果不好或者没有三代靶向药时，一代药物效果不好就换二代，二代如果不好就换另外一个二代药物。但现在数据都提示，如果一线就用了二代药物，因为二代药物疗效更好，疾病进展率也更低，现在我们使用二代药物作为一线治疗越来越多。
但如果在一个二代药物治疗效果不好后，我们转换使用另外一个二代药物，它的效果往往不太好。如果能够在二线使用药效更强的三代靶向药，国外数据显示它的疗效更好。
奥雷巴替尼这个三代药物我们正在进行探索，看它在二线治疗里的效果和副作用到底怎么样。目前初步结果显示，它有比二代靶向药更好的效果，这样就会让病人有更多的获益，效果好了，进展到急变期的概率低了，那患者的获益就变大了。
二线治疗到底应该选哪一个药物，哪一个是最好的，我们还在期待有更多数据证实这个问题。当然我们目前看到的趋势是，三代靶向药奥雷巴替尼在二线治疗里的初步数据比二代靶向药更好。我们也期待更多和更长期的数据出来后，帮助耐药的慢粒患者解决“二线治疗选哪个方案更好”这一未被满足的临床需求。
主持人：据刚刚马军教授介绍，在今年的CSCO指南中，奥雷巴替尼在Ph+ ALL这一适应症领域仍是作为I级推荐。刘教授，您怎么看待奥雷巴替尼对费阳急淋患者真实的获益？另外，我们了解到奥雷巴替尼有望引领费阳急淋的去化疗治疗，这一点您怎么看？
刘兵城教授：
从临床治疗角度来说，TKI、不同强度的化疗甚至包括移植，以及现在最新的免疫治疗，应该说构成Ph+ ALL治疗的三大块措施。这三大块措施我们怎么去组合？其实现在是个问题。
我们需要根据患者的自身条件，根据药物的可及性选择最佳的治疗方案。免疫治疗确实是目前针对Ph+ ALL非常先进的治疗手段，但因为价格非常昂贵，在国内现实情况下并不是所有患者都能获得。目前更多患者接受的是TKI联合化疗。
从一代到二代再到三代TKI联合化疗，我们也看到了患者治疗的结局改变。为什么这么说？在一代和二代TKI联合化疗治疗的情况下，绝大部分患者还是需要进行异基因造血干细胞移植进行根治。但在三代TKI联合化疗的情况下，我们发现相当一部分病人不用在第一次缓解期进行移植也能获得长期生存。
这是什么意思呢？在化疗基础上，我们的TKI一代更比一代强，为什么三代TKI会有最佳疗效呢？刚才马军教授已经提到了T315I突变。在Ph+ ALL初诊阶段甚至在治疗过程中出现疗效不佳或者耐药、复发的情况下，我们看到绝大部分患者能够检测到T315I突变。一代和二代TKI对T315I突变是无能为力的，只有我们的三代药物在这方面有一代和二代药无可比拟的优势。
一代和二代药物的国内数据非常充分，三代药物国际上的数据比较充分。就奥雷巴替尼，我们中心已经做了化疗联合奥雷巴替尼近100例，而我们的化疗跟过去一代、二代TKI相比，强度是明显减弱的。
从医生角度来看，在过去一代和二代TKI联合化疗的情况下，患者平均住院得在一个月左右，但采用以三代TKI奥雷巴替尼为主联合减低剂量强度的化疗后，患者第一次诱导期基本两到三周就可以出院，他的血象恢复的会更平稳和更好。最关键的是，患者分子学的转阴率非常高，也就是临床上叫做达到CMR的患者。
什么叫CMR？CMR在Ph+ ALL里有非常重要的意义。在治疗开始后三个月内能够获得CMR的患者基本上不需要做异基因造血干细胞移植，至少在CMR 1期不需要做移植，减少了移植的巨大花费以及相关并发症。所以说，高的CMR率带来的就是长期生存获益。这是基于联合化疗展开的。
另外，在联合免疫治疗的基础上，从国际数据来看可以发现三代药联合免疫治疗相比二代药联合免疫治疗，具有更好的CMR转阴率、更实现更早和更持久的疾病控制，且更进一步减少患者走向异基因造血干细胞移植的概率。三代药物在联合免疫治疗使去化疗成为现实，但在资源有限的患者身上，三代药联合化疗还是有它的一席之地。
