《Nature》、《Cell》共同揭秘：维生素C抑制白血病机制！

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自鲍林关于维生素Ｃ的言论发布以来，维生素Ｃ的功能一直是研究的热点，为人们所关注。同时，研究学者们也十分热衷于挖掘它与癌症的关系。

近日在 《Nature》（Agathocleous团队） 和 《Cell》（Cimmino团队） 上分别有文章报道了维生素C与白血病及其他癌症关系的研究。

维生素化学结构式

维生素C（英语：Vitamin C，又称L-抗坏血酸）为酸性己糖衍生物，是烯醇式己糖酸内酯，Vc主要来源新鲜水果和蔬菜，是高等灵长类动物与其他少数生物的必需营养素。

细胞代谢底物，中间体以及最终产物都具有影响细胞识别和转化为癌症的可能性。

在干细胞生物学领域，两篇发表在国际顶级期刊的文章都提到了维生素C在这其中发挥着独特的作用，揭示了维生素C抑制白血病及其他癌症的的作用机理。

他们的研究表明：

人体内维生素C（抗血酸盐）含量的高低可以通过对Tet2基因表达产生影响从而调节血液形成血液干细胞的数量和功能。

Tet基因图片

人类的 急性髓系白血病(AML)大多带有Tet2基因的突变

在以往，限制研究人员无法很好的进行干细胞中代谢物的研究的原因是：这种大型的研究往往需要上百万的细胞，然而人们很难开展这项研究是因为小鼠体内可以供研究的血液干细胞(HSCs)只占细胞组成的不到0.01%，这就使得很多研究无法获得足够的干细胞来进行研究。

为了克服这种困难，Agathocleous 团队开发出了一种新的研究方法可以在低于样本量低于10000的血液干细胞的情况下对其中的代谢产物进行研究。

通过使用这种研究方法：他们发现在不同阶段的小鼠血细胞的代谢特征存在明显差异。

研究人员发现：

维生素C的含量在未成熟的干细胞和原始细胞中的含量要比已经分化成熟的其他细胞中的含量要高出2倍到20倍。

而最最关键的一点是：

研究人员在人体的血液细胞中也证实了这一观点！这也就意味着这项研究结果对于人体来说也是同样适用的！

于是接下来Agathocleous的团队开始研究，确定维生素C水平是否具有调节HSC数量和功能的作用。

对于小鼠的研究，当然不像在人体进行研究这么简单。

因为人类摄取维生素C的方式完全依赖所吃的食物，而小鼠本身就可以产生一种氧化酶（古洛糖内酯氧化酶（Gulo）），这种酶可以在小鼠肝脏内合成维生素C。

当然如果小鼠无法产生这种酶，那么依旧需要通过进食来获取维生素。

于是第一组实验便这样诞生了：将体内缺乏Gulo的小鼠作为实验组，将正常的小鼠作为对照组。

研究发现：体内缺乏Gulo的小鼠在维生素C摄入量不足的情况下产生了维生素C缺乏症。而这些小鼠比对照组产生了更多的 血液干细胞HSCs，并且这些干细胞的功能更加强大，这也和细胞在骨髓移植实验中重新补充受体小鼠的血液系统的能力所发生的事情一样。

维生素C对干细胞生物学和白血病的影响（维生素C是酶Tet2的辅因子）

学术内容： 就是具Tet2催化DNA去甲基化的中间步骤，将分子5-甲基胞嘧啶转化为5-羟基甲基胞嘧啶（5hmC）。Tet2的遗传灭活同维生素C耗尽有很大的关联，从而可以导致HSC数量增加，即HSC分化增加。

根据“维生素C耗尽可以导致5hmC水平降低（即Tet2活性降低）”这一点来进行推论，研究人员设计了第二个实验：他们将小鼠分为：缺乏Tet2组，缺乏Gulo组，和两者都缺乏组机进行研究。

从研究结果来看：这三组之间5hmC水平和HSC功能仅有轻微差异。 这就意味着：维生素C耗尽在很大程度上由Tet2主导。

而这一结果也被Cimmino团队采用的替代疗法证实。

Cimmino团队研究在完全缺乏Tet2的小鼠身上持续的Tet2失活是否会增加HSC活性以及对白血病的敏感性，通过在老鼠体内不断重复Tet2耗尽和恢复的过程来进行研究。

研究发现： 在小鼠中恢复Tet2表达，逆转了由Tet2损失引起的HSC功能的增强和HSC的分化 。

接着Cimmino团队从药理学的基础上获得了同样的研究结果，使用维生素C来恢复体外和体内的Tet2活性。

而使用维生素C治疗使得小鼠体内的5hmC升高，抑制了HSC的自我更新，并且可以逆转一部分Tet2变种动物中出现的部分分化缺陷。

在与之相对应由Tet2突变引起的疾病便是人类的急性髓系白血病(AML)。因此，Agathocleous团队和Cimmino团队都检查了维生素C对癌症的影响。

Agathocleous团队利用导致AML发生的两种诱因（包括Tet2 突变和 FLT3-ITD基因的过分表达）来制作符合研究的小鼠模型。（在人类的AML病例中20–30%存在这两种突变）

研究人员发现维生素C的消耗导致Tet2功能受损加速了这些白血病的生长。

而在进一步的研究中，科研人员发现：这种情况可以通过膳食图虫维生素C来逆转。

Cimmino团队从人身上提取AML细胞，分成两组：一组在体外进行研究，一组将其移植到小鼠体内进行研究。

在这两种情况下：

研究人员均发现维生素C的补充都诱导了细胞分化导致AML细胞的死亡。而在小鼠体内，这种变化抑制了AML细胞的扩散。

自上世纪70年代以来，维生素C对人类健康的影响，尤其是对癌症的影响，一直是争论的焦点。流行病学研究发现，低维生素C与心血管疾病和癌症的死亡人数之间存在各种各样的联系。

而与之相对应的：

目前癌症治疗的临床试验并没有提供任何证据证明维生素C补充剂对肿瘤的生长或存活有抑制的作用。

对于研究和临床之间存在这么大差异的解释可能是维生素C补充剂只对真正缺乏维生素C的人有效，而维生素C缺乏的人仅占美国人口总数的7%。

事实上，在健康个体的血液系统中，在HSCs中出现的突变通常包括TET2突变。这种情况会随着年龄的增长而增加(在70岁以上人群中增加到10%以上)，这种突变会引起炎症，并且与心血管疾病和白血病的发展有显著增加的风险。

目前的研究为维生素C缺乏改变HSC功能并可能影响白血病和其他疾病的风险提供了支持。在未来，包括综合临床、基因和新陈代谢数据在内的大规模人口研究可能会定义维生素C与癌症、心血管疾病和死亡之间的治疗相关性。这些研究在进一步推动Tet2突变、维生素C、炎症和癌症之间的关系的发展显得尤为重要。

而在此前的研究中，维生素C和Tet2的功能与炎症有关，而炎症也与干细胞功能、心血管疾病和癌症风险有关。而之前阐述维生素C与癌症之间的机制有两个。

与产生氧化分子有关

第一个是来自马里兰州贝塞斯达的国家卫生研究院(NIH)的分子和临床营养科马克·莱文(Mark Levine)团队发现：

维生素C在有金属存在的情况下可以产生过氧化氢分子。

这种分子是十分强大的氧化剂，癌细胞的杀伤力十分巨大，当然对于正常的细胞也会有伤害。

通过注射来提高维生素C在体内的水平对癌症细胞可以产生足够的氧化损伤，从而导致细胞自体凋亡程序，使细胞死亡。

维生素C可以“饿”死癌细胞

这个观点由英国曼彻斯特大学索尔福德大学生物医学研究中心Michael p . Lisanti团队提出， 他们在研究中发现癌症干细胞(CSCs)严重依赖线粒体来促进新陈代谢。

其实也不难想象，正常的细胞维持自身的运转就需要大量的能量，而癌细胞一直处于高度分化的状态，其需要的能量自然就大得多。（线粒体是细胞内产生能量的小结构）

而葡萄糖要进过糖酵解来产生能量。

当然最多的能量释放是丙酮酸在线粒体中的一系列生化反应，从而释放巨大的能量。

而Lisanti的研究与Cantley博士的研究结果一致:维生素C能诱导CSCs氧化应激，抑制一种与糖酵解过程中的关键酶。

没有糖酵解意味着没有丙酮酸的产生，而丙酮酸一旦消失不见则意味着线粒体没有原始材料来产生能量。 那么显而易见的结果就是癌症干细胞被活活“饿”死。

前面提到的，在这里也再次重申一下：

目前癌症治疗的临床试验并没有提供任何证据证明维生素C补充剂对肿瘤的生长或存活有抑制的作用。

但是这并不代表维生素C在未来不能成为抗癌的一员。

至少，补充维生素C可以治疗坏血病。

而还需要强调的一点是：

研究中使生物体内的维生素C达到较高的水平，并不是依靠吃柠檬或者吃维生素C片达到的。

人体会自行将维生素C保持在一个合理且适当的水平。

当我们从饮食中获得更多的维生素C的时候，机体就会将多余的维生素C通过尿液排出。

而在实验中，要达到高水平的维生素C的状态，一般都是通过注射来达到这个目的。

所以， 不要盲目的补充维生素C， 也不需要吃过多的柠檬以及其他含有维生素C的水果，于已无益还浪费钱。此前美国也有研究指出过多的摄入维生素C会产生对人体不利的影响。

目前建议成人每天的维生素C最佳摄入量为100毫克。

正常的一杯200ml的 鲜榨橙汁（柠檬汁）即可满足人体的正常需求。

如果把100mg的维生素C换算成食物地话：

相当于90克花茎甘蓝，或2个猕猴桃，或150克草莓，或1个柚子，或150克菜花。

END