在本篇社论所附的文章中，Maura等人借助人工智能和深度神经网络，为新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）引入了首个个体化风险预测模型。这种风险预测方法是动态整合日益广泛的复杂基因组学、生物学和免疫学特征的前进方向，将使我们能够为骨髓瘤患者提供全面的个体化风险预测，以适应他们即将接受的治疗。
在过去二十年中，我们对多发性骨髓瘤（MM）的生物发生、依赖性和突变情况的理解取得了巨大进步。在知识进步的同时，新疗法的发现也同样突飞猛进，包括揭示了新的靶点和药物类别。然而，这些进步也给我们带来了新的挑战，即如何更精确地根据疾病的生物学、基因组学和治疗学特征进行预后分析。
自从1873年von Rustizky提出多发性骨髓瘤这一术语以来，多年来的研究表明，MM患者的疾病生物学和预后各不相同。直到1975年，Durie和Salmon才引入了一种检测骨髓瘤细胞量的方法，帮助预测疾病的不同结果。通过分析71名NDMM患者的临床和生化协变量得出Durie-Salmon（DS）分类，其中通过多变量回归分析，证明了可以根据骨病的程度、贫血程度（血红蛋白）、高钙血症的存在以及对血清和尿液中的单克隆蛋白进行定量来预测骨髓瘤细胞量。DS分类一直广泛使用，直到1995年国际骨髓瘤工作组（IMWG）采纳了国际分期系统（ISS）作为MM的简化预后分类。ISS只需要血清β2-微球蛋白和白蛋白两项容易获得的测定值，因此迅速成为这种疾病的简化分类方式。然而，IMWG也认识到ISS分期系统的不足之处，包括无法识别所有高危患者以及缺乏整合克隆浆细胞的细胞遗传学和分子遗传学。2003年国际骨髓瘤研讨会达成共识，总结了在过去十年中发现的MM中的各种基因异常，认识到它们不仅在疾病起源和分类中发挥作用，还在克隆演化和进展中发挥作用。这些发现促使Bergsagel和Kuehl提出的基于易位和D型细胞周期蛋白失调的分类（也称为TC分类），将骨髓瘤患者分为8个遗传学亚组。TC分类提供了一个统一的模型，用于在MM中的生发中心后事件，并根据与低二倍体疾病相关的次优结果的遗传事件提供了疾病预后。不久后，阿肯色大学小组提出了基于70个主要定位于1号染色体的高危基因特征的MM基因表达分子分类。其他基于Affymetrix阵列平台的基因芯片预测分类也随之出现，包括IFM15和SKY92等。
在国际分期系统（ISS）发布20年后，伴随着丰富的细胞遗传学和基因表达谱（GEP）特征，国际骨髓瘤工作组（IMWG）在2015年推出了修订版ISS分类（R-ISS），该分类将细胞遗传学与荧光原位杂交（FISH）探针相结合，用于检测17号染色体短臂（chr17p）的缺失以及涉及14号染色体q32位点的免疫球蛋白重链基因位点与致癌伙伴（定位于4号染色体p16（NSD2，FGFR3）或16号染色体q23（MAF））的易位。除了高危细胞遗传学特征外，R-ISS还将血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高作为高危疾病的标志物，以完善ISS Ⅲ期的定义。R-ISS的统治期很短，最近引入了ISS的第二次修订版（R2-ISS），以解释1号染色体q臂（1q）获得或扩增对预后的影响。
显然，R2-ISS并不是MM的最后一个风险预测算法。正如R2-ISS的作者所认可的，他们修订的分类并未包括许多最近验证的预后细胞遗传学特征，如染色体1p32的缺失或21三体，也没有考虑到现在被认为是双重打击骨髓瘤、λ轻链和MYC易位的染色体事件的共现。此外，它未整合其他非细胞遗传学预测特征，如循环肿瘤细胞和髓外疾病。此外，转录组、外显子组和全基因组肿瘤测序研究揭示了之前未知的基因组事件和标签。CoMMpass研究的分析根据其转录谱确定了新的分子亚组。近1/4的患者在首次复发时转变为高危亚组，证明了这些标签的进化动力学。Walker等人也结合了单核苷酸变异（SNVs）和APOBEC标签，证明了SNVs对预后的影响。最后，全基因组测序研究揭示了突变特征和结构变异体的作用，特别是APOBEC和染色体碎裂，不仅在骨髓瘤的发病机制中的作用，而且在疾病生存结局中发挥作用。
在未来的任何个体化疾病风险分类中，都必须考虑到MM中这些复杂的基因组事件、它们之间的相互作用、重要的预后特征以及通过给予个体患者治疗的调节。这种分类法还需要具有可扩展性和适应性，以适应快速发展的新型疗法，特别是基于免疫的适应性T细胞疗法。虽然R-ISS和R2-ISS在前基因组(特别是全基因组研究)和大数据时代
为我们预测和预测骨髓瘤疾病结局提供了良好的服务，但我们现在需要将所有临床、生物学、基因组和免疫特征整合到一个分类中，该分类可以根据所接受或将要接受的治疗进行背景分析。
随着全基因组和单细胞测序研究的应用，复杂的癌症数据集呈指数增长，只有通过人工智能(AI)才能有效地完成对这些数据集的挖掘。AI工具，如人工神经网络（ANNs），可以整合复杂数据并发现可变特征之间的关联，形成可适应的分类。Maura等人应用这些工具，整合临床、基因组和治疗变量，构建了一种能够准确预测MM个体化风险的模型（IRMMa）。为此，他们从1933名NDMM患者中收集了临床、基因组和治疗数据。考虑到20个基因组特征，包括chr.1q21的获得或扩增、chr.1p32的缺失、TP53的丢失、NSD2的易位、APOBEC突变特征以及染色体碎裂等拷贝数特征，作者将之前定义的FISH-TC或GEP亚组重新聚类为12个分子亚组。重要的是，这些新定义的分子亚组为共同存在的基因异常对FISH-TC或GEP定义的亚组生存的影响提供了有价值的见解。特别是，携带t(11;14)的TC1组被分为两个亚型：CCND1_复杂（9.4%）和CCND1_简单（8.9%）。在CCND1_复杂中，t(11;14)与几个缺失、1q获得/扩增和染色体碎裂特征共存，而CCND1_简单则缺乏这些特征。重要的是，与CCND1_简单相比，CCND1_复杂的生存率较差。同样，超二倍体组被分为三个亚组，包括富含非整倍体和染色体畸变特征的HRD_复杂组，与不良预后相关。对目前定义的分子亚组提供这样高的分辨率使我们能够解释一些患者出现的非预期的不良结局，这些患者目前仍被归类为良好或标准风险。图1总结了IRMMa所包含的特征以及与ISS、R-ISS和R2-ISS的重叠
部分。
图1：维恩图展示了ISS、R-ISS、R2-ISS和IRMMa风险预测模型中包含的特征。1q_amp/gain指1号染色体q臂的扩增（≥四份）或获得（三份），CNV_sig指拷贝数变异特征（包括染色体碎裂），基因组特征包括SAMHD1或PIK3CA中的单核苷酸变异（SNVs）、TP53、RB1、FUBP1、TGDS、DNMT3a、BTG1、RPL5中的野生型、单等位基因和双等位基因的缺失/突变，以及其他结构变异：chr9获得、Del 2q37.3、Del 7p22.2、Del 10q26.3、Del 12p13.2和Del 20q13.12.2。治疗指的是诱导治疗方案（包括来那度胺、沙利度胺、硼替佐米、卡非佐米、环磷酰胺、低剂量美法仑或任何基于铂的化疗）和诱导后治疗（包括高剂量美法仑后的自体造血细胞移植（AHCT）和/或维持治疗）。IRMMa工具可在线获取。AHCT，自体造血细胞移植；IRMMa，多发性骨髓瘤的个体化风险；ISS，国际分期系统；LDH，乳酸脱氢酶；MM，多发性骨髓瘤；R-ISS，修订的ISS分类；R2-ISS，ISS的第二次修订；SNVs，单核苷酸变异。
这种复杂的临床、生物学和基因组特征的全面整合，使得本文提出的IRMMa模型在预测生存结果方面的准确性显著高于所有先前的比较预测模型，如ISS、R-ISS和R2-ISS。值得注意的是，尽管这个分类整合了全面的基因组数据，但年龄和ISS等临床特征对模型准确性的影响依然存在。作者还指出，虽然基因组特征是诱导治疗期间疾病进展的关键决定因素，但首选治疗方案的选择显著影响了由不良临床和基因组变量加权的风险。
由于IRMMa是一个多状态模型，因此它不仅可以根据分子风险分类法，还可以根据患者接受的治疗进行个体患者风险预测，包括诱导方案的类型、预先或延迟的自体造血细胞移植，以及是否接受巩固治疗或维持治疗。因此，作者在他们定义的12个基因组群之间发现治疗差异的显著性，每个基因组组对不同治疗的敏感性可预测。因此，这一新的分类法的新颖性和相关性在于，它不仅为我们提供了对复杂临床和基因组特征的更高的基因组分辨率，而且还可以在选择的治疗策略的背景下预测个体化的患者风险。
