线上-2024小核酸药物分子的设计与开发

主办单位

中国化工企业管理协会医药化工委员会

药成材信息技术（北京）有限公司

各有关单位

历经四十多年积淀，核酸药物发展历程跌宕起伏，随着相关技术不断取得突破进展，逐渐走出低迷并迎来收获时代，并在遗传疾病，肿瘤，病毒感染等疾病治疗上得到广泛应用。

小核酸药物目前主要分为反义寡核酸药物（ASO）、RNA 干扰药物（siRNA，miRNA）， 目前miRNA尚无获批药物。

自小核酸类第一个药物 Vitravene 上市以来，小核酸行业已经历了 20 年的时间，迄今为止一共有 10 个 RNA 的药物上市，而且由于行业技术以及监管的逐步成熟，近年来小核酸类药物的审批有了明显的加速。

随着2018年全球首款siRNA药物获批上市, 2020年底首款mRNA疫苗获批上市, 截至目前，已有18款小核酸药物以及10款mRNA疫苗获批上市。

相比于现有的小分子与抗体药物，小核酸药物优势显著，具有靶点筛选快、研发成功率高、不易产生耐药性、更广治疗领域和长效性等优点。在化学修饰和GalNAc递送系统成熟后, 治疗方向逐渐从罕见病向肝相关心血管及代谢疾病等常见病过渡，并探索肝外组织/器官靶向，长期布局中枢神经和眼科等疾病领域。

目前，从治疗领域来看，小核酸药物研发的重点治疗领域包括杜氏肌营养不良、肿瘤、囊性纤维化等各类疾病。由于小核酸药物兼具基因修饰和传统药物的双重特点，故未来将在多个领域大展身手，预计在基因遗传性疾病和病毒感染性疾病领域中将有不俗表现。

目前小核酸药物已有多款药物获批，并且在商业上取得了一定的成功。成功的代表药物是ASO药物Nusinersen，用于治疗脊髓性肌萎缩症(SMA)，截至2019年底，其累计销售额为47亿美元；另外，目前批准的两种siRNA 药物Patisiran和Givosiran也都取得了极好的销售额，Patisiran在2019 年上市的第一年销售额已超过 1.5 亿美元。

与此同时，mRNA 疫苗在新冠疫情背景下进入了快速发展阶段。随着mRNA体外合成与递送技术的不断成熟，mRNA药物的稳定性和翻译效率大幅提高，mRNA技术得以快速发展。根据沙利文分析，全球mRNA药物进入临床管线的已有132个，研发主要集中在疫苗领域。除此之外，mRNA在免疫疗法, 蛋白质替代疗法, 细胞治疗, 再生医学等领域应用潜力巨大。据PubMed预测, mRNA市场总规模将在2035年达到230亿美元。为此我们将于2024年07月27日至28日在线上举办“2024小核酸药物分子的设计与开发培训班”，邀请业内权威专家针对相关问题进行深入解析，请各单位积极选派人员参加。

会议安排

培训大纲

第一天 09:00-12:00 13:30-16:30

第一部分  小干扰RNA (siRNA)纳米递送系统研究进展

1 RNA干扰

1.1 RNA干扰作用机制

1.2 RNA干扰的应用

1.3 siRNA药物的优势

2 siRNA纳米递送系统与上市药物

2.1 siRNA纳米递送系统

2.2 siRNA纳米药物

2.3 siRNA药物临床开发中的困难

3. siRNA纳米药物递送的主要挑战

4 设计siRNA药物纳米载体的主要策略

4.1纳米载体表面装载siRNA药物

4.2 siRNA药物与纳米载体共组装

4.3纳米载体包裹siRNA药物

4.4 siRNA自组装实现siRNA药物的高效递送

5 总结与展望

第二部分  反义寡核苷酸ASO领域研究进展

1、反义寡核苷酸ASO行业现状

2、反义核酸的设计原理与作用机制

3. 反义核酸的研究现状

3.1.反义寡核苷酸类合成药物介绍

3.2. 反义寡核苷酸药物上市情况

3.3. 反义寡核苷酸药物在研情况

4、反义寡核苷酸(ASO)的科学研究方法---实验、合成、生物活性

4.1 反义寡核苷酸(ASO)实验方法

4.2反义寡核苷酸(ASO)的化学合成与生物活性研究

4.2.1. 项目背景与研究基础

4.2.2.实验设计

（1）设计策略

（2）环氧中间体的构建

（3）异核苷的合成

（4）异核苷的保护

（5）亚磷酰化单体的制备

（6）异杂寡核苷酸的合成

4.2.3 异杂寡核苷酸的性质研究

（1）杂交稳定性

（2）RNase H激活研究

4.2.4. 研究总结

5、 反义核酸的化学修饰

6.、AON/RNA杂交双链结构与RNaseH活性的关系

第二天 09:00-12:00 13:30-16:30

第三部分 RNAi干扰技术及肿瘤治疗

1、RNAi现象的发现与作用机制

1.1RNAi 现象的发现

1.2. RNAi的作用机制

1.3.RNAi的设计与导入

1.4. dsRNA 至siRNA 的转化

1.5. dsRNA 诱导mRNA 的降解

2. RNAi的作用特点

2.1 特异性 

2.2 高效性 

2.3优化了传统的转染方法   

2.4 RNAi 需要 ATP的参与

3.RNAi技术在基因功能和基因治疗研究中的应用

3.1基因功能研究的新工具

3.2 RNAi的抗病毒作用

3.3肿瘤基因治疗的新方法

3.4将可能解决对神经元细胞基因研究难的问题

4.RNAi技术的应用前景

第四部分   siRNA小分子的设计与开发

1、siRNA小分子的研发流程 

2、siRNA的制备方法及各种方法优缺点分析

3、Bcl-2 siRNA对HL-60 Bcl-2基因表达的干扰作用研究实例

4、siRNA介导的RhoA基因沉默对肝癌HepG2细胞增殖和迁移能力的影响

5、siRNA靶向抑制4-1BBL基因表达在HL-60细胞对淋巴细胞增殖和凋亡的影响

第五部分   核酸适配体药物的设计与开发

1、核酸适配体药物偶联物及其制备方法和用途

2、青蒿素衍生物核酸适体药物偶联物及其制备方法和用途

3、靶向肝癌标志物核酸适配体、载药脂质体及其制备方法和应用

4、靶向蛋白的核酸适体、核酸适体衍生物及其应用

讲师介绍

主讲老师：董博士  近十多年的小核酸药物分子的设计与开发研究经验，在siRNA小分子、反义寡核苷酸(ASO)、RNAi干扰技术及肿瘤治疗、小干扰RNA (siRNA)纳米递送系统、核酸适配体药物的设计与开发，以及实验、合成、生物活性的科学研究方法有丰富的实战经验。协会特聘专家。

参会对象

小核酸药物研发、注册、质量、生产、QA、QC等相关人员等。