撰文 | Qi
记忆究竟是如何产生、存储和丢失的？Zeta抑制肽（ZIP）最初被认为是通过抑制蛋白激酶PKMζ来干扰记忆维持的，但科学家们发现，即使在没有PKMζ的情况下，ZIP仍然能够抹去记忆【1-3】，提示可能存在其他调节机制。
近日，来自加州大学尔湾分校的Kevin T. Beier团队在Nature杂志上发表了文章Cationic peptides cause memory loss through endophilin-mediated endocytosis，证实ZIP或其他阳离子肽可通过巨胞饮作用介导的AMPA受体的内吞来破坏长时程增强（long-term potentiation，LTP）并消除记忆，揭示了一种以前未知的记忆丢失机制。
ZIP的13个氨基酸中有6个是阳离子赖氨酸或精氨酸，而已知阳离子物质具有诱导内吞的能力。于是该团队在体外测试了ZIP和其他阳离子肽（如TAT肽）在表达荧光标记AMPA受体（AMPAR，在记忆形成和LTP过程中起关键作用）的细胞中的作用。荧光显微镜和流式细胞结果显示，ZIP和TAT肽的添加使细胞表面上的AMPAR的荧光信号迅速减弱，而添加携带阴离子物质的肝素（电荷中和）则能阻止ZIP和TAT的作用。为了确认AMPAR“消失”的机制，他们利用多种药物针对不同的细胞吞噬机制，发现只有抑制“巨胞饮作用”的药物如阿米洛利才能完全阻止ZIP和TAT对AMPAR的移除效果。这些发现表明阳离子肽的“记忆擦除”能力与其带正电的特性密切相关，且主要通过巨胞饮作用来实现。
接下来，该团队通过训练小鼠进行听觉恐惧条件反射任务来评估ZIP、TAT等对小鼠记忆的影响。基底外侧杏仁核（BLA）与联想记忆有关，于是他们在BLA双侧注射1 μl 10 mM ZIP或TAT，均足以消除声音和电击引起的冻结行为之间的联系，即听到声音后冻结样行为减少，而注射生理盐水则无此效果。此外，他们还测试了ZIP或TAT在海马介导的空间记忆的影响，结果支持阳离子肽的记忆破坏作用。
轻度创伤性脑损伤（TBI）通过细胞表面AMPAR的减少导致逆行性遗忘，因此，使用阻止AMPAR内化的药物或许可以预防由TBI引起的记忆丧失。为了证明这点，该团队先是让小鼠接受听觉恐惧测试，随后将阿米洛米或生理盐水注射到双侧BLA中，一天后给小鼠造成创伤性脑损伤并恢复三天，随后进行行为测试。与未受伤的对照组相比，脑损伤小鼠在恐惧记忆回忆方面有明显的障碍，与逆行性遗忘相一致，然而，将阿米洛利预处理到BLA中可以防止这种记忆丧失，表明在损伤时阻断AMPAR的内吞作用可防止创伤后的记忆丧失。
综上，这项研究不仅揭示了阳离子肽如何通过巨胞饮作用抹去记忆，还为未来的医学应用提供了新的思路，例如阳离子肽可能被用来治疗创伤后应激障碍（PTSD）等与记忆相关的疾病，通过选择性抹去痛苦的记忆，患者可能能够更好地恢复心理健康。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08413-w
制版人：十一
1. Pastalkova, E. et al. Storage of spatial information of LTP by the maintenance mechanism. Science 313, 1141–1144 (2006).2. Lee, A. M. et al. Prkcz null mice show normal learning and memory. Nature 493, 416–419(2013).3. Volk, L. J., Bachman, J. L., Johnson, R., Yu, Y. & Huganir, R. L. PKM-ζ is not required for hippocampal synaptic plasticity, learning and memory. Nature 493, 420–423 (2013).
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