【小编点评】

宫颈神经内分泌肿瘤仅占宫颈恶性疾病的2%左右，属于罕见疾病，临床常规治疗手段有限。本例患者在接受一线化疗后，疾病迅速进展，提示预后不佳。在常规治疗可选手段有限时，对患者进行基因检测是可选的策略之一，而组织学检测结果回报时间较长，当患者治疗需求迫切时，病理专家组依据患者ctDNA结果进行推测，给予了免疫治疗。并且考虑患者疾病进展迅速，且肿瘤负荷很大，专家组针对主要病灶进行了立体定向放疗，以期一定程度上可以提升免疫治疗的疗效。

虽然本文仅为个案报道，无法有效甄别放疗在本例患者中所起到的作用，但基于现有的一些临床经验，患者体力评分较差、肿瘤负荷较大等因素都会影响免疫治疗的疗效，而针对肿瘤局部给予放射治疗，可以释放出一些肿瘤抗原、提升机体免疫系统对肿瘤的识别及杀伤能力，所以，本报道仅仅是做出了一定的尝试，具体方法及剂量还需个性化掌握。

该患者应用免疫治疗使得体内肿瘤均出现显著缩小的原因，还要归因为基因错配修复功能缺失而造成的微卫星不稳定性及高突变状态。鉴于患者病情需要，在没有等待组织基因结构回报时，专家级就依据患者ctDNA结果中的多个基因突变而进行了推测，值得临床进行学习及参考。有趣的是，既往有新英格兰医学杂志报道过JAK1基因突变可能与PD-1单抗继发性耐药有关，而本文患者属于原发性JAK1基因突变，但并未影响PD-1单抗疗效，需要后续研究数据继续跟踪记录，以反馈临床。

【临床病例】

48岁女患，于2015年初诊断为子宫肌瘤，在所在地医院接受肌瘤切除术，病理结果为来源于宫颈的高级别大细胞神经内分泌肿瘤。众所周知，宫颈神经内分泌肿瘤为非常罕见的宫颈恶性疾病，仅占2%左右，预后极差。患者于当地医院接受了依托泊苷联合顺铂治疗，但疾病迅速进展。

2016年1月，患者前往美国加利福尼亚大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心就诊。此时患者双下肢重度水肿，小肠不完全梗阻，内诊发现巨大不规则肿物充满整个引导，肿瘤奥曲肽显像为阳性。CT显示腹腔、盆腔内直径7.8cm肿瘤（如图A）。

图A 图中显示患者两个部位的肿瘤基线治疗、治疗2个月及6个月时的情况

CT还显示压迫右侧输尿管及双侧肾静脉，导致中度肾盂积水，肝脏盆腔多发转移，髂右动脉被转移灶压迫，主动脉周围被淋巴结转移灶包绕。实验室检查示高钙血症，随即患者接受了唑来膦酸治疗。由于初次诊断的病理结果欠奉，患者接受了CT引导下的宫颈肿物细针穿刺活检，病理结果显示为高级别大细胞神经内分泌肿瘤，神经内分泌肿瘤的常见免疫组化诊断指标例如细胞角蛋白、SYN，CD99，EMA及P16均为阳性。患者在医疗团队的建议下接受接受了ctDNA（70基因组合）及组织基因检测（315基因组合），结果详见表1。

表1 患者接受的基因检测及微卫星状态、PD-L1检测结果

a PD-L1表达为1-24%，b 阳性定义为至少有3%的细胞有++染色

由于患者病情进展迅速，在组织学基因检测结果及奥曲肽扫描结果出现之前，医生就依据ctDNA结果（怀疑为高突变类肿瘤）给予患者纳武单抗240mg/两周静脉注射一次，生长抑素0.1mg每日一次后改为每日两次及长效剂型。在患者接受免疫治疗2周后，医生给予患者腹部肿物以分割为4次，总剂量为2000cGy立体定向放疗（图B）。

图B 图中显示的是立体定向放射治疗的靶区

整个治疗过程当中，患者耐受良好，后期出现过甲状腺功能减退，给予对症治疗后好转。待患者组织学基因检测结果回报后，显示有19个基因突变，组织学基因检测结果为错配修复基因突变，合并多种基因突变，属于高突变人群。

在接下来的遗传咨询中，证实患者错配修复基因功能缺失为家族型遗传所致。

事实上，当患者的ctDNA结果显示为19个基因突变时，摩尔斯癌症中心的肿瘤分子病理专家组成员就猜测患者属于高突变人群。由于患者既往化疗失败，且疾病进展迅速，所以专家组在未获得组织基因检测结果的情况下就立即让患者接受了纳武单抗治疗，并随后接受立体定向放疗。专家组之所以选择纳武单抗，是因为既往有研究报道肺癌患者的高突变负荷与免疫治疗疗效相关，而随后回报的组织学检测结果也印证了专家组的猜测。

患者在接受了立体定向放疗、纳武单抗及生长抑素治疗后，疗效显著，CA125由78 U/mL在三个月内降到了31 U/mL（参考值为<35 U/mL），并且持续稳定；对神经内分泌肿瘤具有指导作用的嗜铬粒蛋白A自治疗后3个月起到第6个月，由151 ng/L降至87 ng/L（参考值为<39 ng/L）。经过了两次复查，患者包括照射野之外的多个病灶也出现了持续的缩小，截止在2016年10月，患者的病灶总计缩小了95%，仅观察到了甲状腺功能减退的副作用。

需要注意的是，患者肿瘤的JAK1基因为突变状态，JAK1 K860fs*16 and JAK1 P430fs*2，可能会导致JAK1激酶无法激活，导致免疫治疗疗效不佳。既往我们也检索到有患者因为肿瘤在接受PD-1单抗治疗中，出现了JAK1等基因突变而导致了PD-1单抗的耐药。但在本例患者的肿瘤中，JAK1基因的突变似乎并未影响PD-1单抗疗效。

【结论】

本例患者有如下特点：

1. 宫颈神经内分泌肿瘤为罕见疾病，并未见既往研究及文献有过类似报道。因此，研究者可以由此例个案报道而发起进一步的临床研究以更好的指导临床实践；

2. 此患者为微卫星不稳定状态、高突变负荷，这些特点可能导致患者对免疫拮抗点抑制剂的疗效会特别的显著。而在免疫治疗的基础上加或不加立体定向放疗是否会像临床前研究所报道的那样可以起到疗效提升或者有利于出现远隔效应还不得知，现有随机研究（NCT02843165）观察免疫治疗加或不加立体定向放疗正在进行，期待后续报道。尤其本例患者的JAK1基因为突变状态，但并未影响其免疫治疗临床疗效，值得后续观察验证。

3. 该患者由于疾病进展迅速仅依靠ctDNA的结果为参考，推测患者的肿瘤为高突变状态而应用免疫治疗显效，可以为临床工作提供参考及选择。

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