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西地那非，你可能不知道，但它的另一个名字你肯定听过，伟哥，众所周知它是用于作治疗男性勃起障碍的药物，它最早是由美国辉瑞制药公司1989年合成的，但最早不是用
作治疗男性勃起障碍
疾病，而是作为一个用于治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂，于1991年作为心绞痛治疗用药进入临床开发，1993年年中西地那非作为治疗心血管疾病药物临床研究宣告失败，而于1998年却被美国FDA批准为治疗ED的第一种口服药物（见表1）。这到底是怎样一个神奇而意外的过程呢。
20世纪80年代初，辉瑞公司致力于研究治疗心脑血管疾病，1986年，成立筛查PDE5抑制剂的研究小组。扎普司特（化合物1）是第一个PDE5抑制剂，为了提高扎普司特的活性和选择性，辉瑞公司研究员将扎普司特的母核变换为吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮类化合物（化合物2），发现活性和选择性有了明显提高，并以2为先导物，进一步优化，将3为的甲基换成正丙基时（化合物3）发现其对PDE5的活性提高了12倍，选择性提高了3倍，去掉吡唑1位甲基时活性降低了，将5位苯环上的乙氧基采用羟基、甲磺酰氨基和环丙甲氧基取代时，发现活性出现了大幅度降低，分子模拟显示，乙氧基的存在提高了苯环与母核的共面性。考虑到化合物3的水溶性太差，导致口服吸收效果差，故在苯环5，位引入极性基团磺酰氨基（化合物10-13）活性和水溶性均增加了，对它们进行选择性、体内活性、溶解度等综合评价，最终选择化合物10作为候选药物，并命名为西地那非（UK-82480）。
在1991年和1992年进行的早期临床研究中，西地那非被发现具有一定的血管舒张活性，并被证明能适度降低健康志愿者的血压。人们发现西地那非单独用药与硝酸盐相比血管舒张作用的幅度相当小，而与硝酸盐相互作用，会导致某些人血压的大幅下降。早期评估多剂量研究中，38名健康男性受试者分别服用25、50或75毫克西地那非片，每天3次，服用数天后受试者开始出现肌肉和背部疼痛的不良反应，与此同时，阴茎勃起也被认为是副作用之一，其中8名服用75毫克西地那非的男性中有5名有增加勃起倾向，9名服用50毫克西地那非的男性中有3名报告有勃起倾向。另一项研究心绞痛临床试验中，年轻健康的男性受试者每天服用3次不同剂量的西地那非，连续10天，一些受试者报告说阴茎勃起比平时更频繁或持续时间更长。起初，勃起作为不良事件的报告并不被重视。1991年4月，西地那非针对治疗心绞痛的临床研究正式宣告失败，但研究员发现，受试者在领过药之后都不愿意交出余下的药物。这引起了辉瑞研究人员的注意，假设勃起的副作用发生在继发于高血压、心脏病或糖尿病等血管疾病的中老年男性勃起功能障碍（ED）患者身上，这仍然非常具有价值。西地那非很可能是一个很好的治疗ED的候选药物。
为了理解I期研究的观察结果，必须假设PDE5存在于海绵体的平滑肌中，这一假设后来通过人体阴茎样本的体外实验得到了证实。在1991年和1992年，科学家已经发现导致勃起的阴茎平滑肌松弛的分子是一氧化氮（NO），假设如果PDE5在海绵体平滑肌生理学中发挥重要作用，那么西地那非应该可以增强勃起对性刺激的反应，这是基于神经源性和内皮细胞释放NO，在没有性行为的情况下对阴茎几乎没有影响。性活动时，海绵体神经释放NO，NO跨细胞膜扩散到海绵体平滑肌，刺激cGMP的产生，PDE5对cGMP的降解被西地那非抑制。在没有性刺激的情况下，NO的基础释放不足以形成大量cGMP；因此，在没有性刺激的时期，西地那非不能提高cGMP水平。
正是这种临床观察最终导致了临床前和临床研究方案方向的改变。辉瑞迅速成立了研究小组，对西地那非治疗ED作用进行临床研究，1993年底在英国开始进行了第一个ED试点研究（148-350号研究，招募了16名患有“心理性”ED的男性受试者），这是一项双盲、安慰剂对照、交叉研究，16名ED患者每次治疗1周，每天三次每次服用25毫克西地那非片或安慰剂片。这项研究的关键点是如何获得可靠的勃起数据。RigiScan（硬度仪）设备被开发用来测量阴茎的勃起，同时结合受试者每日的记录，两者数据都显示西地那非和安慰剂之间存在明显差异，证明西地那非可以增强勃起活动。然而，在项目组内，对于单剂量西地那非是否也能产生促进勃起作用存在不同意见，很明显，如果能在单剂量给药后证明其有效，西地那非的潜在价值将大得多。1994年上半年进行的第二项试点研究（148-351）调查了单剂量安慰剂、10 mg、25 mg或50 mg西地那非是否能有效促进性刺激期间的勃起。这项研究招募了12名患有“心理性”ED的男性受试者，结果显示，服用西地那非组阴茎底部和尖端至少有80%（即足以性交）的僵硬持续时间明显长于安慰剂组（图2）。在视觉性刺激的几分钟内，或给药后30分钟左右，阴茎开始肿胀，这与药物的血药浓度峰值相对应。这个在另一项对17名男性受试者的研究中也得到了证实，几乎所有西地那非受试者（14名受试者中的12名；86%）在30分钟内勃起。
图2 RigiScan数据。接受安慰剂或不同剂量西地那非的患者阴茎底部(绿色)和顶端(红色)僵硬的平均持续时间(95%可信区间)。患者在医院的病床上观看色情杂志或电影2小时，服药30分钟后开始，与安慰剂相比，在底部的10mg (P¼.009)、25 mg(P¼.003)和50 mg (P <.001 mg>
尽管当时治疗ED的药物和设备是有效的，然而，许多问题仍然存在。这些成果能否在更大范围得到推广？西地那非对血管疾病、神经系统或其他疾病导致的ED也会起作用吗？连续给药数周或数月后，西地那非的耐受性是否良好，疗效是否能维持，是否会出现过敏反应？虽然Rigiscan监测的结果是有效的，但西地那非能在家庭生活中也能发挥作用吗？似乎没有令人满意的日记或问卷来评估家庭生活中的效果；是否可以开发和验证这种工具？使用日记和调查问卷数据能否被监管机构接受？
研究小组成员决定为患者和合作伙伴编写自己的自我报告日记和调查问卷，并与外部专家合作完善和验证这些新工具。这项工作的成果之一是国际勃起功能指数（IIEF）的开发和验证，这是一份15项的自我报告问卷。监管者认为该工具适用于疗效评估，已成为ED临床试验的标准疗效评估工具。
为了研究西地那非对其他原因引起的ED病人是否有效，研究人员开展了一次为期12周的临床研究。此次临床研究在32个临床研究中心举行，共招募514名男性患者，其中32%为器质性ED患者，25%心理性ED患者，43%混合型ED患者。研究结果表明，西地那非对不同原因引起的ED都有较好的治疗效果。此后对越来越多的有各种器质性ED病因的患者进行西地那非临床试验，并加大试验剂量范围（5-200毫克）。很快就发现西地那非对许多试验患者的性生活产生了巨大的影响。通常情况下，当预注册临床试验结束时，患者会恢复标准治疗，但许多患者及其伴侣非常感激恢复了性关系，因此他们无法接受停止治疗。最终，项目组达成协议，每一个完成双盲试验的患者都有资格参加长期非对照、开放性试验，这些试验将继续进行，直到该项目因意外原因而被迫停止。
随后在高血压、心脏病、糖尿病、脊髓损伤、接受根治性前列腺癌手术的患者身上均开展了临床试验，结果表明西地那非的疗效和耐受性非常可观。西地那非疗效的范围进一步扩大，包括患有帕金森病、多发性硬化症、严重肾损害的男性心力衰竭，肾移植，心脏移植，心力衰竭，抑郁症患者。
预注册临床试验计划进展非常迅速，但在最高剂量下出现了一些轻微的不良反应，包括视觉上的模糊、蓝色或绿色、对光敏感度增加。西地那非被证明对于PDE家族的其他亚型具有抑制作用。在治疗剂量下，西地那非对PDE 1-4和7-11没有作用，但会抑制PDE6，进而产生不良反应。进一步的体外和体内研究证实，短暂的视觉副作用与PDE6的抑制有关，PDE6是一种仅存在于光感受器中的cGMP代谢酶。西地那非在所有毒理学测试中与PDE6具有相似的效力，对光的电反应具有短期可逆效应。在临床前研究中，西地那非对PDE6的长期持续抑制，即使剂量是正常剂量的许多倍，也不会对眼睛的结构和功能造成任何持久的损害。短期和长期的临床研究也证实了视觉副作用的短暂性，不会造成长期后果。
近年来随着西地那非临床应用的增多,偏头痛、癫痫和脑出血等神经系统症状等也鲜有报道。西地那非的神经精神不良反应主要原因，可能和西地那非对于PDE11有较强的抑制作用有关。PDE11主要存在于内脏器官的平滑肌、心肌和骨骼肌等细胞中，所以服用西地那非后可能会出现比较明显的背痛和肌肉痛。而偏头痛等症状可能是因为西地那非激活了中枢神经的5 羟色胺系统,从而加强对5 羟色胺摄取。除此之外，西地那非还被发现可以扰乱脑血管对氧气的反应并引起脑电图异常。头痛、潮红和鼻塞都被认为与血管舒张作用有关。消化不良很可能与食管胃括约肌平滑肌的抑制有关，也可能与反流倾向增加有关。
大量研究包括血液动力学研究、药物相互作用研究以及对各种心血管疾病患者长期研究表明西地那非的大多数不良反应均具有可逆性，不需要停药，可以安全地应用于绝大多数ED患者，包括稳定的心脏病患者或服用大多数种类的抗高血压药物的患者，但不能用于接受硝酸盐治疗的患者，以免引起大幅降压的风险。
到1997年，21项包含4500名男性受试者的临床研究已经完成；所有这些研究都显示西地那非对治疗ED具有显著疗效。1998年4月伟哥在美国上市（起始剂量为50毫克，根据疗效和耐受性，可选择将剂量增加到100毫克或减少到25毫克）。伟哥的上市后短短几周时间，就超过1百万患者使用了西地那非。2011年，伟哥的销售额已经达到19.81亿美元。伟哥的成功刺激了其他PDE5抑制剂的发展，两种新的PDE5抑制剂已进入欧洲市场。对病人来说，现在比过去有更多的治疗选择。但伟哥具有无与伦比的疗效和安全性，仍然是治疗ED的标杆。
