富马酸喹硫平的合成研究进展
Progress in Synthesis of Quetiapine Hemifumarate
张 旬1，古双喜1*，肖 婷1，朱园园2，巨修练1
(1. 武汉工程大学化工与制药学院，绿色化工过程教育部重点实验室，湖北武汉 430205；
2. 武汉工程大学化学与环境工程学院，湖北武汉 430205)
摘要：富马酸喹硫平是一种非典型抗精神病药，临床作为精神分裂症的一线治疗药物。本文综述了富马酸喹硫平自1987年发现至今的合成研究进展。
关键词：富马酸喹硫平；二苯硫氮䓬类；精神分裂症；抗精神病药；合成
精神分裂症是一种以思维、观点、情绪、语言、自我意识和行为出现扭曲为特点的严重精神性疾病，常见的症状包括幻听和妄想。据世界卫生组织2016年报道，全世界有超过2 100 万精神分裂症患者；精神分裂症与大量残疾相关，而且可能影响教育效果和职业表现。精神分裂症患者较普通人群的早年死亡率高2 ～ 2.5 倍，且常遭受歧视和人权侵犯。尽管精神分裂症的病因尚未确认，但研究认为精神分裂症可以通过药物治疗和社会心理支持达到有效治疗[1]。目前治疗精神分裂症的药物主要以非典型抗精神病药物为主。继氯氮平之后，新型非典型抗精神病药不断问世，利培酮、奥氮平、喹硫平(2)、齐拉西酮、阿立哌唑、佐替平和氨磺必利等已成为目前临床治疗精神病的代表药物[2]。
富马酸喹硫平(quetiapine hemifumarate，1)，化学名为11-[4-[2-(2- 羟乙氧基) 乙基-1- 哌嗪基]]-二苯并[b,f][1,4] 硫氮䓬半富马酸盐，由英国阿斯利康(AstraZeneca) 公司开发，于1997 年被美国FDA 批准上市。2000 年国产2 被批准上市，同年进口2 也在国内注册并于次年在国内上市。它是一种非典型抗精神病药，可阻断脑内多巴胺和5- 羟色胺等多种神经递质受体，具有较强的抗精神病作用，同时不会引起椎体外系的不良反应[3—4]。本品口服吸收良好，代谢完全，是临床治疗精神分裂症的一线药物[5—6]。
1 的合成关键点在于二苯硫氮䓬三元环的构建和4-[2-(2- 羟乙氧基) 乙基]-1- 哌嗪侧链的引入。目前，文献报道的1 的合成方法很多，经分析可分为如下3 种策略。( 一) 先构建二苯硫氮䓬再引入侧链( 可用直线式合成法或汇聚式合成法引入侧链)。( 二) 先引入侧链再关环得到二苯硫氮䓬结构。( 三) 先引入部分侧链，再关环得二苯硫氮䓬结构，最后再引入其余侧链。3 种合成策略中，策略一最为常见。
本文根据合成策略和起始原料的不同，综述了1 自1987 年发现以来的合成研究进展，同时也简要阐述了其关键中间体和重要原料的合成路线，旨在为开发更适合工业化的路线提供参考。
1 通过策略一合成1
文献报道的1 原料药的大部分合成路线均是通过策略一实现的，即先通过关环反应构建二苯硫氮䓬结构，然后采用汇聚式合成法一步引入或直线式合成法分步引入侧链。核心骨架二苯硫氮䓬结构通常是在三氯氧磷、多聚磷酸或四异丙氧基钛的作用下直接关环得到，也可通过先关环再经贝克曼重排反应扩环而得。
1.1 以2- 氨基二苯硫醚(3) 为原料
2004 年，梁伟周等报道了一条以3 为原料的合成路线( 图1) [7]。
原料3 的市场价格较高，上述路线要想实现工业化，必须有合适的方法生产3 以降低1 的合成成本。3 可采用如下4 条路线来制备( 图2)。
1.2 以邻氯硝基苯(13) 为原料
2006 年，韩国Kwak 等报道了一条以13 为原料的合成路线( 图3)。
2014 年，畅水平也报道了一条以13 为原料的合成路线( 图4) [20]。13 与苯硫酚在碳酸钠作碱的条件下于甲苯中发生亲核取代反应得14 ；14 在乙醇溶液中被铁粉还原为3 的盐酸盐；3 的盐酸盐与三光气反应得19，19 无需分离在PPA 和对甲苯磺酸的作用下得到5 ；5 在N,N- 二甲基苯胺的作用下经三氯氧磷氯化得6，粗品6 无需纯化直接与2-(2-羟乙氧基) 乙基哌嗪(HEEP，20) 反应得2，2 成盐得1，总收率75％ ( 以13 计) [20]。2015 年，印度Kandula 研究小组也经过相同的路线用一锅合成法得到关键中间体5，收率高达70％ ( 以13 计)[21]。该法工艺操作简单、原料价廉易得、成本低、收率高；但如果以氢气/ 雷尼镍或氢气/ 钯炭替换第二步还原反应的铁粉，该路线将极具工业化优势。
1.3 以邻氟硝基苯(21) 为原料
2007 年，谭云等报道了一条以邻氟硝基苯(21)为原料的合成路线( 图5)[22]。21 与2- 巯基苯甲酸于氢氧化钠溶液中反应得17 ；17 经七水硫酸亚铁还原为18 ；18 于二甲苯溶液中在浓硫酸作用下发生关环反应得5 ；5 在N,N- 二甲基苯胺作用下经三氯氧磷氯化得中间体6，6 直接与20 在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得2 ；2 于丙酮中与富马酸成盐得1，总收率50％ ( 以21 计) [22]。该法用硫酸亚铁进行还原，相较于氢气/ 钯炭还原法来说，反应温和、无需高压；但原料21 价格过高，该路线不具备成本优势。此外，以21 为原料的合成路线还可参考2012 年Wadsworth 等及2016 年Xiang 等的研究工作[23—24]。
化合物21 的合成可以参考图6 所示的方法：①以硝基苯(22) 为原料，在三氟化硼乙醚络合物以及高氟化丁基(PFB) 的作用下与二氟化氙反应制备21[25]。该法成本较高、选择性较差，不适合工业化生产。②以二氟苯硼酸(23) 为原料，于乙腈中在二( 三氟乙酰氧基) 苯碘亚酰(PIFA) 和N-溴代琥珀酰亚胺(NBS) 的联合作用下与亚硝酸钠反应制备21[26]。但该法原料价格高，不经济。③以13 为原料，可在离子液体1- 丁基-3- 甲基咪唑鎓四氟硼酸盐的作用下与氟化钾反应制备21，收率87％ [27] ；该法如果用来制备21 并合成1，则成本过高。此外，也可在相转移催化剂( 十六烷基三甲基溴化铵[28]，或四甲基氯化铵[29] ) 存在下，于DMF 中与无水氟化钾反应制备21 ；亦可在低共熔物氯化胆碱和尿素的作用，于DMSO 中与氟化钾反应制备21[30] ；或在聚乙二醇6000 作相转移催化剂的条件下，于DMSO 中与氟化钾反应制备21，收率79.2％ [31] ；该法操作简单、安全环保、成本相对较低，但与以13 为原料制备1 的其他方法相比，无竞争力。
1.4 以邻氨基苯硫酚(16) 为原料
2009 年，芬兰的Grumann 等报道了一条以16为原料的合成路线( 图7)[32]。16 与邻氯苯腈在碳酸钾作用下于DMF 中发生亲核取代反应得2- 氨基-2'- 氰基二苯硫醚(24) ；24 在钠氢作用下发生关环反应得二苯并[b,f][1,4] 硫氮䓬-11- 胺(25) ；25 在异丙醇/ 叔丁基甲基醚混合溶剂中成盐得盐酸盐26 ；26 在N,N- 二甲基环己胺(DMCHA) 中与20 反应得2，最后2 成盐得1，总收率49％ ( 以16计)。该路线较短，但原料价格偏高，且大量使用钠氢，不具有工业化优势。
1.5 以邻溴硝基苯(27) 为原料
2014 年李文军等报道了一条以邻溴硝基苯(27)为原料的合成路线( 图8)[33]。27 与2- 巯基苯甲酸在碱的作用下发生亲核取代反应得17 ；17 在氯化亚铁作用下与氨水回流反应得还原产物18 ；18 在硫酸的作用下于甲苯/ 水混合液中发生关环反应得5 ；5 经三氯氧磷氯化，反应完毕加水淬灭，用乙酸乙酯萃取得6 ；6 无需分离纯化直接与20 在碳酸钾作用下发生亲核取代反应得2；2 与富马酸成盐得1，总收率57％。该法原料易得、反应条件易控、“三废”少、收率较高，较适合工业化生产。
1.6 以邻氯苯甲酸(28) 为原料
2016 年，姚金忠等报道了一条以邻氯苯甲酸(28) 为原料的合成路线( 图9) [34]。28 与苯硫酚在铜粉和氢氧化钠的作用下，于130 ℃在四氢萘(THN) 中发生亲核取代反应得2- 羧基二苯硫醚(29) ；29 在浓硫酸作用下发生关环反应得硫杂蒽酮(30) ；30 与盐酸羟胺(HAHC) 于乙醇中反应得硫杂蒽酮肟(31) ；31 在对甲基苯磺酸的作用下于无水甲苯溶液中发生贝克曼重排反应得扩环产物5 ；5经三氯氧磷氯化得氯代物6，6 无需纯化直接与20经亲核取代反应一次性装配侧链得到2 ；2 与富马酸成盐得1，总收率37％。该法设计巧妙、原料易得、操作简单、反应步骤较少且无苛刻的反应条件。但如果将第一步反应优化，用更价廉环保的溶剂替代THN，该路线将极具竞争力。
在上述多条路线中，化合物20 均为关键中间体，可实现侧链的一步引入。其合成可以采用图10 所示的合成方法。
2008 年，匈牙利的Czibula 等报道了一条直接以5 为原料一步引入侧链的合成路线( 图11)[42]。5 与三氯氧磷在N,N- 二甲基苯胺的作用下反应得氯代物6，6 与20 的二盐酸盐或20 的一水合二盐酸盐反应得2，2 经乙酸乙酯萃取后直接加入富马酸反应成盐得1。该法相较于中间体6 直接与化合物20 反应缩短了反应时间。2009 年，印度Megafine制药公司的Niphade 等也报道了类似的合成路线，不过原料为20 而非其盐酸盐，且采用了“一锅法”合成工艺，并详细研究了杂质的形成过程与控制方法[43]。
2010 年，美国的Gant 等报道了一条以5 为原料、分步引入侧链的合成方法( 图12)[44]。
2010 年，邓莉平等也报道了与上述类似的合成路线，不过在氯代产物6 的制备中采用三光气作为氯化试剂( 图13)[45]。
2007 年和2010 年，印度Tarur 等和Durvasula等还分别报道了如下合成方法( 图14)[55—56]。
在图1、图3、图10 和图14 所示的多条合成路线中，化合物8 均为重要的合成原料。8 可采用如图15 所示的6 种方法来制备。
2 通过策略二合成1
目前大部分文献均采用策略一合成1 ；除此之外，合成2 还可以先引入侧链再关环得到二苯硫氮䓬结构，即策略二。
2.1 以2- 氨基二苯硫醚(3) 为原料
2005 年，Hilden 等报道了以3 为原料的合成路线( 图16)[67]。
2.2 以邻碘苯甲酸(56) 为原料
2005 年，Rummakko 等报道了一条以56 为原料的合成路线( 图17)[68]。
原料56 价格过高，如若自行合成则可降低成本。文献报道的合成路线如下( 图18)
2.3 以邻氯硝基苯(13) 为原料
2010 年，朱国荣等报道了以13 为原料的合成路线( 图19) [74]。
3 通过策略三合成1
合成2 的策略三是先引入部分侧链，再关环得二苯硫氮䓬结构，最后引入其余侧链。2004 年，匈牙利的Bózsing 等报道了以3 为原料的合成路线( 图20)[76]。
2005 年，波兰的Kaczmarek 等报道了一条以13 为原料的合成路线( 图21)[77]。
4 小结
综上所述，1 的合成路线很多，但适合工业生产的路线并不多见。每条路线都有各自的亮点，但又都有各自的瓶颈或局限。其中，畅水平报道的以13 为原料的合成路线( 图4) 最具吸引力[20]，但其中采用铁粉还原14，后处理困难、污染较大，建议将其替换为Zn/AcOH/EtOH 或氢气/ 雷尼镍还原体系；此外，侧链20 的最佳合成工艺路线为图10 所示的以34 为原料的合成路线。该策略采用的是汇聚式合成思路，路线简捷、原料价廉易得、反应条件温和、工艺操作简单、成本低、污染小，易于放大和工业化。此外，“1.6”项下中图9 所述的合成方法也有潜在优势：以价廉易得的28 为原料的合成路线较为经济、简捷、高效，尤其是采用贝克曼重排反应从二苯硫氮䓬酮肟31 扩环制备关键中间体5 的路线设计颇为巧妙；不过该路线中第一步如果能使用更价廉环保的溶剂替代四氢萘，该路线将极具竞争力。我们期待更多简捷高效、绿色环保和有利于工业化的合成路线问世，降低1 原料药的合成成本，为人类健康谋福祉。
基金项目：国家自然科学基金(21402148、21602164)
作者简介：张 旬(1994—)，女，硕士研究生，专业方向：新药分子设计与合成。
通信联系人：古双喜(1979—)，男，博士，副教授，从事药物合成工艺和药物化学研究。
E-mail：[email protected]
