主要观点总结
本文探讨了使用18 F-氟-2-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/CT(FDG-PET/CT)评估的肿瘤代谢体积（MTV）在大B细胞淋巴瘤（LBCL）中的预后意义。研究结果显示，无论采用axi-cel还是标准疗法，疾病缓解率均与基线MTV呈显著负相关。高MTV通常与较短的EFS和PFS以及CAR-T治疗后更严重的神经系统事件和CRS相关。
关键观点总结
关键观点1: 研究背景
对于LBCL患者，一线化学免疫疗法可能无法治愈所有患者，约40%的患者会出现疾病进展或复发。因此，需要新的抗淋巴瘤治疗方法。近期的研究表明，自体抗CD19 CAR-T细胞疗法可能成为一线治疗难治或12个月内复发的LBCL患者的标准疗法。
关键观点2: 研究方法
ZUMA-7研究是对比标准治疗，axi-cel二线治疗在复发/难治性（R/R）LBCL患者中的效果。通过PET-CT评估的MTV来衡量肿瘤负荷，并探索其与临床结局之间的关系。
关键观点3: 研究结果
无论基线MTV高低，axi-cel组患者的临床结局均优于标准疗法组。高MTV患者接受axi-cel或标准疗法后的EFS和PFS均较短。此外，高MTV与CAR-T治疗后的神经系统事件和CRS的相关性较高。
关键观点4: 研究结论
MTV是LBCL和其他淋巴瘤的预后指标，较高的治疗前MTV预示着较短的PFS和OS。在接受≥2线治疗后接受抗CD19 CAR-T细胞治疗的R/R LBCL患者中，较高的治疗前MTV与较差的临床结局相关。
正文
使用
18
F-氟-2-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/CT(FDG-PET/CT)评估的肿瘤代谢体积（MTV）是一种衡量肿瘤负荷（TB）的指标，在大B细胞淋巴瘤（LBCL）中是一个潜在预后指标。
III期ZUMA-7研究（NCT03391466）中，探索性分析评估了基线MTV（分为低 MTV【≦中位数】与高MTV【> 中位数】）与临床结局之间的关系。12个月内复发或对一线化学免疫治疗难治的LBCL患者按照1:1比例随机分配接受axicabtagene ciloleucel（axi-cel，阿基仑赛注射液）或标准疗法（在缓解的患者中进行2-3个周期的化学免疫治疗，然后进行大剂量化疗（HDT）和自体干细胞移植[ASCT]）。
在高、低MTV亚组中，axi-cel治疗组的无事件生存（EFS）和无进展生存（PFS）均优于标准治疗组（HR≤0.523；P＜0.01）。高MTV患者（与低MTV患者相比）的中位EFS在axi-cel治疗组中数值上较短（HR: 1.448；P=0.06），在标准疗法组中显著缩短（HR: 1.486；P=0.02）。在axi-cel（HR: 1.660；P=0.02）和标准疗法（HR: 1635；P=0.02）组中，高MTV患者的PFS均短于低MTV患者，并且数据截止时持续缓解的患者的中位MTV低于其他患者（P值均≤ 0.01）。
Axi-cel治疗组中发生≥3级神经事件或细胞因子释放综合征（CRS）患者的中位MTV分别高于出现1/2级或无神经事件或CRS的患者（P值均≤ 0.03）。接受axi-cel或标准疗法的二线LBCL患者中，基线MTV≤中位数与较好的临床结局相关。
对于LBCL而言，一线化学免疫疗法可使许多患者获得治愈，但在后利妥昔单抗时代，约40%的患者出现疾病进展或复发，需要采用新的抗淋巴瘤治疗或2年内发生死亡。直至近期，对挽救性化学免疫疗法缓解的患者，其二线标准疗法是HDT和ASCT。然而，根据III期ZUMA-7和TRANSFORM研究结果，自体抗CD19 CAR-T细胞疗法可能取代挽救性化学免疫疗法和HDT/ASCT，成为一线治疗难治或12个月内复发的LBCL患者的标准疗法。ZUMA-7研究中，对比标准治疗，axi-cel二线治疗显著延长了复发/难治性（R/R）LBCL患者的EFS（HR：0.398；分层log-rank P<0.0001）。ZUMA-7研究的主要总生存（OS）分析（中位随访：47.2个月）显示，与标准治疗相比，axi-cel在OS方面统计学上有显著的改善。中位OS在axi-cel组未达到，在标准治疗组为31.1个月，4年OS率分别为54.6%和46.0%（HR：0.73；分层log-rank P<0.03）。不良预后亚组中，axi-cel组均优于标准治疗组，包括乳酸脱氢酶（LDH）升高的患者和垂直直径乘积之和（SPD）确定的高TB患者。
长期以来，高肿瘤负荷（TB）一直被认为是LBCL和其他淋巴瘤预后不佳的独立风险因素。TB测量已经从使用临床检查、胸部射线摄片和淋巴造影术评估最大肿瘤尺寸发展到通过联合PET和CT来确定淋巴结和结外部位的肿瘤总体积。尽管如此，还没有标准程序来量化淋巴瘤中的高TB。Cheson等人描述了使用SPD对CT上多达6个目标可测量病变进行TB估计。尽管SPD被广泛用于评估LBCL中的TB，但这种基于CT的方法并不考虑未测量的病变或代谢活性。在亲[18F] FDG性淋巴瘤中，2-脱氧-2-FDG PET-CT可获得代谢活性组织的精确解剖定位，被认为是疾病分期和治疗缓解评估的金标准，并已成为测量TB的基础方法。
FDG PET-CT评估的MTV是预测LBCL患者预后的良好指标。虽然需要标准方法来量化不同肿瘤和治疗类型的MTV，但在接受标准一线化学免疫治疗或铂类为基础的挽救性化疗的LBCL患者中，较高的治疗前MTV预示着较短的PFS和OS。此外，在接受≥2线治疗后接受抗CD19 CAR-T细胞治疗的R/R LBCL患者中，较高的治疗前MTV与较差的临床结局相关。本文对ZUMA-7研究中接受axi-cel或标准治疗患者的基线全身MTV与临床结局之间的关系进行了探索性分析。
ZUMA-7研究（NCT03391466）的详细信息之前已经报道。患者纳入标准为年龄≥18岁(无年龄上限)，并根据世界卫生组织2016分类标准，经组织学证实为LBCL。患者对充分的一线治疗(包括抗CD20单克隆抗体和含蒽环类药物的方案)难治性，或者在完成一线化学免疫治疗后≤12个月复发。
患者按1:1比例随机分配至axi-cel组或研究者选择的标准化学免疫疗法组，并根据一线治疗时的缓解情况和二线治疗时年龄调整后的国际预后指数（IPI）进行分层。axi-cel组患者在接受白细胞单采术后接受单次输注axi-cel（目标剂量：2×10
6
个CAR-T细胞/kg），然后在axi-cel输注前第5、4和3天使用环磷酰胺（500 mg/m
2
/天）和氟达拉滨（30 mg/m
2
/天）进行条件化疗。桥接治疗是可选的，仅限于皮质类固醇治疗。随机分配到标准治疗组的患者接受了2 ~ 3个周期的方案规定的化疗，研究者选择的2-3个周期基于铂的化学免疫疗法，而获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者则继续接受HDT-ASCT。
该研究的主要终点是EFS，关键次要终点是客观缓解率（ORR）和OS。其他次要终点是PFS以及不良事件（AEs）的发生率和严重程度。
2018年1月25日至2019年10月4日期间，ZUMA-7研究纳入的359例患者中（完整分析集），340例（axi-cel组，n=175；标准治疗组，n=165）患者可评估MTV（即，有基线值和1次基线后扫描数据可用）。所有接受随机分配的患者从随机分组至数据截止日期（2021年3月18日）的中位随访时间为24.9个月。基线时的中位MTV在整体上为231.07 mL（范围：0.04-16669.3），在axi-cel治疗组和标准治疗组中相当（表1）。高MTV和低MTV患者的代表性图像如图1所示。中位MTV在年龄< 65岁的患者中显著高于≥65岁的人群，在LDH升高的患者中明显高于LDH正常的人群。MTV与SPD（Spearman相关性：0.522；95%CI：0.436-0.599；图2A）和LDH（Spearmman相关性：0.450；95%CI：0.361-0.531；图2B）均呈中度相关。
图1. 依据全身FDG PET图像估算基线MTV
图2. 基线MTV与已知预后因素（A）基线SPD和（B）基线LDH之间的相关性
在高MTV患者（HR：0.417；95%CI：0.293-0.592）和低MTV患者（HR：0.45；95%CI：0.286-0.619；图3A）中，axi-cel组的EFS均优于标准疗法。接受axi-cel治疗的患者中，与低MTV患者相比，高MTV患者的EFS在数值上较短（HR：1.448；95%CI：0.980-2.139）。类似地，接受标准治疗的高MTV患者中，EFS相较于低MTV患者更短（HR: 1.486; 95%CI: 1.055-2.093）。高MTV（HR: 0.523; 95%CI: 0.357-0.765）和低MTV（HR: 0.501; 95%CI: 0.324-0.773; 图3B）患者中，axi-cel治疗组的PFS均优于标准治疗组。在axi-cel组（HR：1.660；95%CI：1.097-2.513）和标准治疗组（HR：1.635；95%CI：1.098-2.433）中，对比低MTV患者，高MTV患者的PFS均较短。
图3. 根据MTV和治疗组分层、由中央或研究者审查的（A）无事件生存（EFS）和（B）无进展生存（PFS）生存结局的K-M曲线。
Axi-cel组治疗缓解（228.66 mL [2.3-16669.3]）和未缓解（233.11 mL [6.8-6823.5]；图4A）患者的中位MTV相似。标准治疗组缓解和未缓解患者的中位MTV之间的差异也没有达到统计学意义（219.32 mL[0.04-2811.2] vs 320.34 mL[10.8-2593.9]）。在axi-cel组和标准治疗组中，数据截止时仍处于缓解状态的患者的中位MTV较其他患者更低（axi-cel组：163.05 mL[2.3-5317.7] vs 322.82 mL[6.8-16669.3]；标准治疗：139.48 mL[0.04-760.2] vs 305.98 mL[10.8-2593.9]；图4B）。与axi-cel组（199.95 mL[2.3-13527.0] vs 322.82 mL[6.8-16669.3]；P=0.02）或标准治疗组（192.86 mL[0.04-1354.7] vs 296.24 mL [3.6-2811.2]；P=0.01）未达CR的患者相比，CR患者的中位MTV也均较低。与此一致，logistic回归分析表明，
axi-cel组（P=0.01）和标准治疗（P=0.02）组的CR率与基线MTV之间存在显著的负相关。
图4. 根据缓解情况和治疗组分层的基线MTV比较。（A）由中央审查的缓解与未缓解患者比较；（B）由中央审查的持续缓解患者与其他患者的比较
安全性集包含338例患者，axi-cel治疗的患者中，发生≥3级神经事件的患者的中位MTV高于发生1/2级或无神经事件的患者（320.93 mL [24.3-13527.0] vs 195.46 mL [2.3-16669.3]；图5A）。对于接受axi-cel治疗的患者，与发生1/2级或无CRS的患者相比，发生≥3级CRS患者的中位MTV也更高（582.93 mL [114.6-2508.6] vs 205.73 mL [2.3-16669.3]；图5B）。在标准治疗组中，未观察到MTV与神经系统事件之间存在相关性，也未见CRS报告。
图5. 接受axi-cel治疗的患者中根据（A）神经系统事件和（B）CRS级别分层的基线MTV比较
