后CDK4/6i时代，谁主沉浮？刘健教授解析HR+/HER2-mBC最新进展丨SABCS 2024

激素受体阳性（HR+）乳腺癌是最常见的乳腺分子亚型，约占总体的70%。近年来，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（CDK4/6i+ET）极大改善了HR+/HERE2-晚期乳腺癌患者预后，使其无进展生存期PFS突破2年，总生存期可达5年以上 ^[1] 。在CDK4/6i+ET进展后，众多新型治疗也如雨后春笋般涌现。2024年有几项可圈可点的研究代表了几个备受关注的后线治疗“赛道”。在PI3K-AKT-mTOR通路（PAM通路）靶向治疗方面，CAPItello291研究入组患者中有69%接受过CDK4/6i，PI3K抑制剂卡匹色替可改善全人群（7.2 vs 3.6个月，HR 0.6）和AKT通路变异人群（7.3 vs 3.1个月，HR 0.50）的PFS ^[2-3] ，但目前获批用于AKT通路变异（任意携带PIK3CA、AKT1突变或PTEN缺失）患者。

在内分泌治疗方面，今年ASCO报道的postMONARCH研究，是首个CDK4/6i“跨线治疗/再挑战”获得阳性结果的3期临床试验，对于初始CDK4/6i+AI晚期治疗或CDK4/6i+ET辅助治疗失败的患者，接受阿贝西利+氟维司群可相较单药氟维司群显著降低PFS事件风险（HR 0.73），但CDK4/6i再挑战的PFS长度有限，仅为6.0个月（研究者评估） ^[4] 。此外，Elacestrant等新型雌激素受体下调剂（SERD）也是新的治疗选择，主要用于携带ESR1突变患者。

虽然CDK4/6i+ET进展后针对内分泌信号通路的治疗能取得一定的疗效，但从CDK4/6i耐药后的基因突变信号通路来看，单独抑制某种基因突变还不能最大化的控制疾病，ORR范围20%左右，整体中位PFS不超过10个月 ^[5] 。

令人欣喜的是，近年来新型抗体偶联药物（ADC）也取得了较大突破。2024年ASCO报道的DESTINY-Breast 06（DB-06）研究获得较长的PFS（13.2个月）。该研究入组了经CDK4/6i和内分泌治疗但未接受过化疗的HER2低表达（IHC 1+，IHC2+且ISH-）和超低表达（IHC 0~1+）的晚期乳腺癌患者，接受T-DXd治疗的患者中位PFS相较化疗组延长1倍，PFS事件风险显著降低36%（HR 0.62）；而且HER2低表达（13.2 vs 5.1个月，HR 0.62）、HER2超低表达（13.2 vs 8.3个月，HR 0.78）患者的获益一致；OS尚未成熟，但已表现出获益趋势（HR 0.81 ^）[6] 。

从上述研究来看，CDK4/6i后时代有非常丰富的治疗选择，能够为患者带来延续生命的希望。不同研究入组患者基线特征有所差异，但从DB-04、DB-06研究来看，新型ADC T-DXd能快速获得56%的客观缓解，长达10-13个月的中位疾病控制时间，是目前CDK4/6i失败后治疗方案中的优选。

△不同CDK4/6i后治疗方案的临床试验（非头对头比较，请谨慎解读）

DB-06研究长达13.2个月的中位PFS确实非常抢眼。2024年SABCS 大会进一步对DB-06研究中CDK4/6i+ET耐药的人群进行疗效分析 ^[7] ，结果显示：至 内分泌治疗进展（TTP）＜6个月（14.0 vs 6.5个月；HR 0.38）、6—12个月（13.2 vs 6.9个月；HR 0.69）、＞12个月（12.9 vs 8.2个月；HR 0.67）的患者均有一致的T-DXd治疗获益；TTP＜6个月（67.7% vs 25.4%）、6—12个月（60.0% vs 28.8%）、＞12个月（59.5% vs 33.1%）的ORR也都显著高于化疗组；根据ESO-ESMO耐药标准评估的原发耐药和继发耐药患者均有一致的T-DXd治疗获益。 这些数据表明T-DXd在不同耐药模式人群中均有很好的治疗效果，支持其更早地应用HR+晚期乳腺癌患者。

△DB-06研究：不同内分泌进展时间亚组患者的PFS和ORR

尽管目前CDK4/6i+ET进展后的首选治疗尚缺乏标准，但当前的循证医学证据以及SABCS的最新研究进展，可为此类患者的精准治疗和个体化决策带来如下思考。

首先，对于既往CDK4/6i+ET进展快、疗效差的患者，此类大多为原发耐药和难治性肿瘤，2023年的ESMO指南建议即已建议优选ADC ^[8] ，因为ADC能够达到化疗相当的快速控制肿瘤效果。此次DB-06研究的数据进一步验证了这一理念，T-DXd对快进展（＜6个月，6—12个月）患者不仅有高达67.7%和60%的ORR，而且PFS也长达14.0个月和13.2个月。此次SABCS大会上报道的一项研究 ^[9] ，对CDK4/6i快进展（RP）和一般进展（TP）患者进行基因组学分析发现，快进展患者的TP53突变具有显著性富集（ P ＜0.05）；在通路分析中，快进展患者的MAPK/MAP2K（64%）或NOTCH（20%）相关基因的变异率更高。这些生物学信息提示快速进展人群的治疗会更加复杂，需要新型ADC这样强效的药物。

针对CDK4/6i+ET进展后的耐药突变十分复杂，几种信号通路激活可同时发生。DB-04研究曾探索性分析不同耐药突变的影响作用。在HER2低表达、HR+晚期乳腺癌患者中，无论其肿瘤内在亚型如何、是否存在ESR1、PIK3CA突变以及CDK4/6i耐药标志物，T-DXd的ORR均优于化疗 ^[10] 。这些数据表明T-DXd能够克服CDK4/6i进展后复杂的耐药突变影响。期待未来DB-06研究的分子生物标志探索分析，提供更多参考信息。

△DB-04研究按照生物标志物分层分析的ORR

对于其它内分泌靶向药物，只有特定的小部分患者有较长的PFS。卡匹色替获批用于携带任意PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者，这次SABCS大会报道的一项研究 ^[11] 对携带AKT1突变的转移性乳腺癌进行了基因组和转录组分析，结果显示AKT1等位基因不平衡和/或克隆性优势的AKT1突变患者接受卡匹色替治疗的PFS较好（13.8个月）， 但无等位基因不平衡的患者的中位PFS仅为3.19个月（HR 8.798），提示并不是所有的AKT1信号通路发生异常都能获得长生存。 Elacestrant目前批准用于携带ESR1突变的患者，本次SABCS大会同样报道了一项针对EMERALD研究ctDNA检测ESR1突变频率的分层分析 ^[12] ，结果显示ESR1等位基因频率（VAF）高（8.6 vs 1.9个月，HR 0.51）或低（9.1 vs 1.9个月，HR 0.36）的患者均有一致获益， 但需注意该分析是针对内分泌治疗敏感或继发性耐药患者（内分泌治疗时间＞12个月），而且PFS也仅有9个月的获益，总体人群中Elacestrant组的PFS也才3.8个月。

因此，从上述探索分析可见，CDK4/6i进展后的耐药突变十分复杂，而T-DXd的疗效基本不受影响；内分泌靶向治疗总体上在特定突变的高选择人群中有PFS获益。此外，还需要考虑药物的可及性，T-DXd已经被纳入最新的国家医保目录，包括HER2+和HER2低表达相关适应症，而新型的PAM通路抑制剂以及新型的SERD刚刚或尚未进入国内临床实践。综合来看，支持T-DXd作为后CDK4/6i时代的优选方案。

从DB-06研究来看，T-DXd在某种程度上能有效克服内分泌耐药，能够进一步延长患者的“生命线”。但临床中患者的情况千差万别，而且CDK4/6i和内分泌耐药模式复杂，我们还需进一步探索新的治疗模式。DESTINY-Breast 08（DB-08）研究初步探索了T-DXd联合化疗、内分泌治疗的模式。

△DB-08研究设计

DB-08是一项两阶段、多队列1/2期研究，入组接受过≤1线ET+靶向治疗（CDK4/6i、mTORi或PI3Ki）的HER2低表达（IHC 1+，IHC 2+且ISH-）晚期乳腺癌患者，在T-DXd基础上分别联合卡培他滨、卡匹色替、阿那曲唑、氟维司群等不同队列。去年SABCS大会报道了后2个队列的数据 ^[13] 显示，T-DXd+阿那曲唑的ORR为70%，中位PFS为13.4个月；T-DXd+氟维司群的ORR为40%，中位PFS未达到（中位随访8.5个月），且安全性良好，与T-DXd单药治疗基本相当。今年SABCS大会进一步报道了前2个队列的结果 ^[14] 。T-DXd+卡培他滨和T-DXd+卡匹色替的ORR均为60%，中位PFS分别为13.4个月和9.0个月，≥3级不良事件发生率分别为55.0%和67.5%。

△DB-08研究PAM通路突变和非突变患者的疗效

从DB-08研究已经报道的4个队列数据来看，T-DXd联合化疗、内分泌治疗均可获得13个月以上的PFS，提示联合其它机制的模式也是一种选择，而联合PI3Ki的PFS在数值上略短（9.0个月）， 表明在使用ADC联合PAM通路抑制剂时，可能仍需考虑PAM通路靶点的变异情况，探寻两条信号通路的关系以及筛选出其中的优势获益人群。 期待未来有更多关于ADC联合治疗逆转内分泌耐药的研究探索，包括联合免疫治疗、新型内分泌治疗等，为患者带来更加强效的治疗方案，进一步延长患者生存期。

综上所述，后CDK4/6i时代尚无治疗标准，但已涌现了众多治疗策略。传统化疗及CDK4/6i跨线治疗略有“力不从心”；基于生物标志物选择的精准靶向治疗、新型SERD、新型ADC有较为突出的疗效获益表现。但需注意CDK4/6i+ET治疗进展后的耐药模式、耐药突变等情况非常复杂，单独针对某个靶点的靶向治疗或新型SERD获益人群较为有限，且PFS也总体未能突破1年；而T-DXd在原发或继发耐药、快进展或慢进展人群中均有一致疗效，而且常见的分子信号通路激活或耐药突变不影响疗效，总体PFS达13个月左右。基于当前的循证医学证据，临床应当将T-DXd这类新型ADC作为CDK4/6i进展后的首选治疗。