FOURIER研究是具有里程碑意义的降胆固醇治疗试验，首次证实 PCSK9 抑制剂可减少心血管终点事件，其不断更新的亚组结果为血脂领域的深入研究和探寻更能从依洛尤单抗治疗中获益的患者群体提供了重要参考。《心关注》特邀空军军医大学西京医院医院李成祥教授为您带来本届AHA 2020会议上公布的4项FOURIER研究最新亚组结果详情，了解血脂领域前沿信息，更好地指导临床血脂管理实践。
有PCI病史患者依洛尤单抗治疗的绝对获益更显著
在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中，PCI病史代表潜在的心血管事件高风险。FOURIER研究者探讨了PCSK9抑制剂依洛尤单抗在有PCI病史患者中的临床有效性。FOURIER研究中17,073例（62%）患者在基线时曾接受过PCI。在安慰剂组中，有PCI病史者（n=8563）主要终点[心血管死亡、心肌梗死（MI）、卒中、不稳定型心绞痛或冠脉血运重建]发生率高1.6倍（16.8% vs. 10.7%；aHR 1.61；95%CI 1.42-1.84；
P
＜0.0001），而主要冠脉事件（冠脉原因死亡、MI或冠脉血运重建）发生率接近倍增（14.5% vs. 7.8%；aHR 1.72；95%CI 1.49-1.99；
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＜0.0001，图1左）。在有PCI病史的患者中，依洛尤单抗使主要终点风险降低16%（HR 0.84；95%CI 0.77-0.91；
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＜0.0001），主要冠脉事件风险降低18%（HR 0.82；95%CI 0.75-0.90；
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＜0.0001，图1右），致死或非致死性MI风险降低30%（
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＜0.001），冠脉血运重建风险降低24%（
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＜0.001）。第1年后，主要冠脉事件风险降低更为显著（25%，HR 0.75；95%CI 0.66-0.86；
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＜0.0001）。有PCI病史的患者依洛尤单抗治疗3年主要冠脉事件绝对风险降低2.8%（3年NNT仅为36），而无PCI病史患者绝对风险降低为0.3%。
图1. 有PCI病史患者风险更高，依洛尤单抗治疗获益更多
联合依洛尤单抗降低需血运重建的复杂冠脉病变发生风险
尽管PCSK9抑制剂可诱导斑块逆转并从总体上降低冠脉血运重建风险，但尚未探索其特异性降低需要血运重建的复杂冠脉病变患者风险的能力。研究者对FOURIER研究数据库进行盲评，以评估冠脉血运重建术的特征。复杂血运重建是指复杂PCI（按照GLOBAL LEADERS标准，至少有以下之一：多支血管PCI、置入≥3枚支架、治疗≥3处病变，采用≥2枚支架的分叉病变PCI或总支架长度＞60 mm）或CABG。PCI并发症包括无复流、侧支丢失、血栓形成、大的夹层或穿孔。采用Cox比例风险模型评估依洛尤单抗对血运重建类型和PCI并发症的影响。共有1724例患者在随访期间接受了血运重建手术。依洛尤单抗使非复杂PCI的风险降低22%（HR 0.78；95%CI 0.70-0.88；
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＜0.001），复杂血运重建风险降低29%（HR 0.71；95%CI 0.61-0.84；
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<0.001 ），其中复杂PCI风险降低33%（HR 0.67；95%CI 0.54-0.84；
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<0.001），CABG风险降低24%（HR 0.76；95%CI 0.60-0.96；
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= 0.019；图2）。依洛尤单抗组报告的PCI并发症发生率有更低的倾向（HR 0.74；95%CI 0.49-1.11）。总之，他汀类药物联合依洛尤单抗可降低需要血运重建（包括复杂PCI和CABG）的复杂冠脉病变的发生风险。结合既往冠脉影像学发现，这些数据提示，将LDL-C强化降低至＜1 mmol/L对冠状动脉粥样硬化负担、解剖复杂性和干预需求具有有益影响。
图2. 依洛尤单抗对冠脉血运重建类型和PCI并发症的影响
hsTnⅠ升高的较低风险ASCVD患者依洛尤单抗治疗可获得与极高危ASCVD患者相似的获益
2018 AHA/ACC胆固醇指南推荐在极高危ASCVD患者中应用PCSK9抑制剂。然而高敏肌钙蛋白（hsTnⅠ）可以将一些较低风险的患者重新分类为极高危，识别出可以从PCSK9抑制剂中获益的亚组。将FOURIER研究受试者根据指南分为“极高危”或“非极高危（较低风险）”ASCVD，并基于hsTnⅠ风险阈值6 ng/L进一步分类。结果显示，单独临床ASCVD分类可识别7.1%~12.3%的风险梯度（HR 1.83，
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＜0.0001）。在较低风险和极高危ASCVD分类中，加入hsTnⅠ均使危险分层增加1.5~2倍（HR 1.73，P= 0.017和HR 1.81，
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＜0.0001）。在较低风险ASCVD患者中，有25%的患者hsTnⅠ升高，与hsTnⅠ低水平的极高危ASCVD患者具有相似的风险（分别为10.5%和9.8%）。接受依洛尤单抗治疗的极高危ASCVD患者绝对风险降低1.9%（0.98-2.72），较低风险组中hsTnⅠ升高患者有类似的绝对风险降低（ARR 2.0%，图3）。可见，hsTnⅠ或ASCVD临床标准均可识别受益于依洛尤单抗的患者，hsTnⅠ可以识别出名义上风险较低而实际风险高于评估的ASCVD患者队列，这些患者接受依洛尤单抗治疗可以获得与极高危ASCVD相当的绝对风险降低。
图3. 根据hsTnⅠ和ASCVD分类的主要不良心脏事件发生率
基线LDL-C水平较低的ASCVD患者，依洛尤单抗治疗带来更大LDL-C降幅
FOURIER 研究者探讨了LDL-C百分比降幅是否与基线LDL-C水平一致。检测从基线至药物治疗12周的LDL-C降低，并对接受高强度与中等强度他汀类药物的患者进行分层分析。结果显示，总体上，依洛尤单抗与安慰剂相比使LDL-C降低61%。基线LDL-C较低的患者LDL-C百分比降幅显著更高（图4上；基线LDL-C和依洛尤单抗带来的LDL-C百分比降低之间的相互作用
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＜0.001）。在基线LDL-C为70 mg/dL的患者中，LDL-C降幅为68%，基线LDL-C 130 mg/dl的患者降幅为54%。按他汀类药物强度分层观察到相似相关性（图4中和图4下）。
FOURIER研究已经明确证实依洛尤单抗强效降低LDL-C和心血管事件风险的作用，新的亚组分析结果不断为其补充新的证据链，包括降低需要血运重建的复杂冠脉病变风险、对基线LDL-C水平较低患者带来更为显著的LDL-C降低等，这些结果进一步增强了临床应用依洛尤单抗的信心。我们知道，降低LDL-C所带来的ASCVD绝对风险降低取决于个体基线时的ASCVD风险、LDL-C绝对降幅以及降LDL-C治疗的持续时间。因此对ASCVD风险最高人群即目前国内外指南中分类为极高危乃至超高危的患者及时应用最为强效的降脂措施PCSK9抑制剂，是临床非常重要的热点话题。2020中国超高危ASCVD患者血脂管理中国专家共识提出了超高危ASCVD患者管理路径，推荐他汀联合依折麦布治疗4~6周LDL-C不达标后或预计他汀联合依折麦布不达标后立即启动PCSK9抑制剂治疗。FOURIER研究最新亚组证实，有PCI病史的ASCVD患者可从依洛尤单抗治疗中得到更大的绝对获益，在近期ACS、多支血管病变、多次MI等患者之外，进一步明确了另一个依洛尤单抗治疗可更多获益的患者群体；同时显示，在危险分层中加入hsTnⅠ，可以从常规评估显示风险较低的患者中识别出实际风险高且依洛尤单抗治疗可与极高危ASCVD患者同样获益的患者群体。这为在临床实践中识别出更能从依洛尤单抗治疗中获益的患者群体提供了重要的证据支持，更有利于我们充分应用这一强大的降脂武器造福最需要的人群。
专家简介
美国SCAI会员、美国Hybrid algorithm CTO亚太地区首位认证带教专家 （全国仅2位），陕西省医师协会心血管内科分会常委，西安结构性心脏病副主任委员。专业特长：复杂、高危、难治性冠心病优化治疗；创立支架外侧球囊挽救分支技术，软硬导丝结合、正向逆向互补、旋磨切割辅助的CTO开通策略；CTO病变成功率高达95%。独立完成冠心病介入治疗超过2.2万余例、平均年PCI手术量1600余例，其中CTO-PCI 500余例。发表专业文章150余篇，其中第一作者30余篇，SCI收录文章11篇，第一作者4篇，其中1篇以第一作者等刊于EuropeanHeart Journal,影响因子10.048。参编专著3本，心脏杂志特约审稿专家。获国家实用新型专利4项；获得军队医疗成果一等奖1项，军队医疗成果三等奖1项。
