1.
试验药物简介
M7824
是德国默克研发的抗
PD-L1/
TGFβ
抗体，本试验的适应症是
局部晚期或转移性胆管癌
。
2.
试验目的
主要目的：基于客观缓解率评价
M7824
的临床有效性；
次要目的：基于缓解持续时间、持续缓解率、无进展生存期评价
M7824
的临床有效性；评价
M7824
的临床安全性；通过研究者阅片，评价
ORR
、
DOR
、
DRR
和
PFS;
描述
M7824
的药代动力学特征
;
描述
M7824
的免疫原性；基于
ORR
、
DOR
和
DRR,
根据程序性死亡配体
1
表达和微卫星不稳定状态对
M7824
的临床有效性进行回顾性评价
3.
试验设计
试验分类：
安全性和有效性
试验分期：
II
期
设计类型：
单臂试验
随机化：
非随机化
盲法：
开放
试验范围：
国际多中心试验
试验人数：
总体
141
人，中国
50
人
4.
入选标准
1
在签署知情同意书时≥
18
岁。在日本，如果受试者≥
18
岁但
<20
岁，则除了受试者书面知情同意书外，还应提供其父母或监护人的书面知情同意书。
2
受试者具有组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性
BTC
。
3
强制要求在首次研究干预前
28
天内采集肿瘤（原发性或转移性）存档样本或新鲜活检组织。细针抽吸活检、经导管抽吸或细胞块不可接受。可接受内镜逆行胆管造影或导管内超声辅助活检，首选细针或切除活检，或切除组织。根据实验室手册，肿瘤活检和肿瘤存档样本必须适用于生物标志物评估。
4
患有
BTC
的受试者必须对于铂类药物为基础的
1L
全身化疗不能耐受或者治疗失败。接受铂类药物为基础的辅助化疗并在辅助治疗结束后
6
个月内有疾病复发证据的受试者也具有研究资格。如果辅助化疗期间或其后
6
个月内复发，则将铂类药物为基础的辅助化疗计为
1L
化疗。
5
疾病必须可测量，且至少存在一个单维可测量病灶（根据
RECIST 1.1
），并由独立审查委员会（
IRC
）独立进行确认。
6
入组研究和
M7824
治疗第
1
天时，美国东部肿瘤协作组（
ECOG PS
）为
0
至
1
。
7
根据研究者判断预期寿命≥
12
周。
8
接受根治性治疗且
>3
年无复发的癌症，或者接受根治性治疗的早期癌症，包括宫颈原位癌，浅表性、非侵入性膀胱癌，基底细胞或鳞状细胞原位癌。内窥镜下切除局限在粘膜层（食道、胃部和结肠直肠）的早期胃肠道（
GI
）癌症，且
>1
年内未复发的受试者允许参加研究。排除其他既往和
/
或并发癌症。
9
具有充分的造血功能，定义为白细胞（
WBC
）计数≥计
3
×
109/L
，中性粒细胞绝对计数（
ANC
）≥
1.5
×
109/L
，淋巴细胞计数≥
0.5
×
109/L
，血小板计数≥
75
×
109/L
和血红蛋白（
Hgb
）≥
9 g/dL
（在没有输血的情况下）。
10
具有充分的肝脏功能，定义为总胆红素水平≤
1.5
×正常值范围上限（
ULN
）、天冬氨酸氨基转移酶（
AST
）水平≤
2.5
×
ULN
和丙氨酸氨基转移酶（
ALT
）水平≤
2.5
×
ULN
。对于肿瘤累及肝脏的受试者，可接受
AST
≤
5.0
×
ULN
，
ALT
≤
5.0
×
ULN
。
11
具有充分的凝血功能，定义为凝血酶原时间（
PT
）或国际标准化比值（
INR
）≤
1.5 x ULN
，除非受试者接受抗凝药治疗。
12
白蛋白≥
3.0 g/dL
。
13
乙型肝炎病毒（
HBV
）脱氧核糖核酸（
DNA
）阳性受试者必须接受治疗且在入选研究时抗病毒药物剂量稳定（例如，恩替卡韦、替诺福韦或拉米夫定；不允许接受阿德福韦或干扰素治疗），并根据适当的说明书指南执行拟定监测和管理（包括基线
HBV DNA
含量）。接受活动性病毒性丙型肝炎（
HCV
）治疗的受试者必须在入组研究时接受稳定剂量的药物治疗，并根据适当的获批抗病毒药物说明书指南执行计划的监测和管理。
14
具有充分的肾脏功能，定义为按照
Cockcroft-Gault
公式，或者采用采集的
24
小时尿液测定的肌酐清除率（
CCr
），肌酐≤
1.5 x ULN
或估算的
CCr> 40 mL/min
。
a. CCrl
（
mL/min
）
=
（
140-
年龄）
x
体重（
kg
）
/
（
72 x
血清
Cr jaffe
）
b.
如果是女性，×
0.85 c.
如果采用酶法测量
Cr
，则增加
0.2
，并用作
Crjaffe = 0.2 +Crenzume
。
15
若男性受试者同意在干预期间以及研究干预末次给药后至少
4
个月内遵守以下要求，则有资格参与研究：
a.
不得捐献精子并且：
b.
不得与女性发生性交或
c.
使用男用避孕套：
d.
与当前未怀孕的
WOCBP
女性发生性交时使用男用避孕套，并建议女性伴侣使用高效避孕方法（附录
3
中详述的年失败率
<1%
的方法），因为避孕套可能会破损或渗漏
e.
参加任何导致精液暴露的活动。
16
对于非妊娠或哺乳期的女性受试者，如果符合以下至少一种条件，即有资格参加本研究：
a.
非
WOCBP
或
b.
如果为
WOCBP
，应在以下期间使用高效避孕方法（即附录
3
中描述的年失败率
<1%
的方法，首选使用者依赖性较低的方法）：
c.
首次研究干预给药前，如果使用激素避孕法：
d.
需完成至少一个
4
周口服避孕药丸给药周期，并且已开始月经周期或
e.
使用长效避孕药或延长周期口服避孕药达至少
28
天，并且高灵敏度测定结果记录为妊娠阴性。
f.
处于干预期间
g .
研究干预期后（即末次研究干预给药后），距离末次研究干预给药至少
2
个月。对于致畸药物，如果会与激素类避孕药产生
DDI
，从而导致避孕效果不可靠，则必须使用年失败率
< 1%
的替代方法。研究者应在首次研究干预给药前评价避孕方法的效果。首次研究干预给药前
24
小时内，血清或高灵敏度尿妊娠试验（按当地法规要求）结果为阴性。如果尿妊娠试验不能确认为阴性（例如结果不确定），则需进行血清妊娠试验。
5.
排除标准
1
不包括壶腹癌。
2
根据研究者的意见，除恶性肿瘤之外的可能会导致无法耐受治疗或研究程序的快速临床恶化。
3
具有导致临床症状的活动性中枢神经系统（
CNS
）转移或需要治疗干预的转移受试者被排除出研究。具有
CNS
转移治疗史（通过手术或放疗）的受试者除非已完全从治疗中恢复，至少
2
个月内无进展记录，且不要求继续接受类固醇治疗，否则不符合研究条件。
4
接受任何器官移植，包括同种异体干细胞移植，但无需免疫抑制的移植（例如角膜移植，毛发移植）除外。
5
存在重大急性或慢性感染，包括：
a.
控制不佳的胆管感染。应通过支架或经皮经肝胆引流术控制胆管梗阻。
b.
已知人免疫缺陷病毒（
HIV
）检测阳性史或已知获得性免疫缺陷综合征病史（在筛选时无需检测）。如果研究者在筛选期强烈怀疑无已知病史的受试者存在
HIV
感染，且受试者拒绝检测，应与医学监查员讨论以评估合格性。（注：
HIV
检测并非入选研究的强制性标准；但如果在筛选期间或参与研究过程中的任何时间点进行，研究者必须根据当地标准指南对受试者进行
HIV
检测知情。）
c.
活动性结核感染（临床症状、体格检查或影像学以及实验室发现）。
d.
患有需要
IV
全身治疗的活动性细菌或真菌感染（除非另有说明，否则与医学监查员讨论替代治疗方案）。
6
在接受免疫刺激制剂时可能恶化的活动性自身免疫疾病。
A.
患有不需要免疫抑制治疗的
I
型糖尿病、白癜风、脱发、银屑病、甲状腺功能减退或亢进的受试者可合格参加研究。
B.
对于需要接受皮质类固醇激素替代治疗的受试者，如果类固醇给药只是出于激素替代目的，且每日的给药剂量≤
10 mg
泼尼松或等效药物，则符合研究资格。
C.
采用可产生最小程度全身暴露量的给药途径（外用、鼻内、眼内或吸入）给予类固醇以治疗其他疾病的受试者符合研究资格。
7
间质性肺病或该疾病的病史。
8
入组前
30
天内发生要求住院或阻碍研究治疗的慢性阻塞性肺疾病急性加重或其他呼吸系统疾病。
9
已知对试验药品（
M7824
）或制剂的任何成分重度过敏（根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准
5.0
版
[NCI CTCAE 5.0]
判定为≥定
3
级），具有速发型过敏反应病史，或具有近期（
5
个月内）无法控制的哮喘病史。
10 >1
级
NCI CTCAE 5.0
的既往治疗相关毒性持续（脱发和白癜风除外），但≤
2
级的感觉神经病变可以接受。
11
具有临床意义的心血管
/
脑血管疾病，例如：脑血管意外
/
卒中（入组前
<6
个月）、心肌梗死（入组前
<6
个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏病协会分级
II
级）或严重心律失常。
12
患有临床相关疾病（例如，炎性肠病）和
/
或控制不佳的疾病，研究者认为这些疾病可能损害受试者的耐受性或参与研究的能力。
13
患有可能妨碍理解或表达知情同意的任何精神疾病。
14
排除不符合或未接受过
