2018年最值得关注的PD-(L)1联合疗法

医药大世界 · 公众号 · 药品 · 2018-03-21 19:34

正文

过去几年，肿瘤免疫疗法联合用药临床试验的数量激增，尽管有的还没有明确的临床疗效。种种迹象表面，联合用药将是肿瘤免疫疗法的重要临床使用手段。

免疫疗法是肿瘤治疗史上的一个关键技术进展，但目前为止都是大分子或细胞疗法的天下。这些疗法针对细胞表面的受体，却无法调控庞大复杂的免疫细胞内免疫应答体系，常常造成免疫应答率低。提高应答率是研究的一个热点，这个涉及数百个蛋白的调控体系有一些节点可能会和 PD-1 类似功能或和 PD-1 抗体有协同作用，而这些靶点最适合用小分子药物调控。联合用药可以发挥更强的疗效！

2018 年，有大量的研究集中在这些新靶点，包括 IDO 、 Lag3 、 CD122 和 Icos 。下表列举了正在开展的联合用药临床试验。

图片来源： EvaluatePharma

IDO 抑制剂

临床进展

2018 年，最令人期待的是 IDO 抑制剂 Epacadostat （ INCB24360 ）。默沙东和 Incyte 正在进行一个三期临床（ ECHO-301 ），比较 Keytruda （ pembrolizumab ）与 Epacadostat 联用和单方 Keytruda 在一线晚期黑色素瘤的疗效。 ECHO301 的试验准备招募 600 病人，临床一级终点是无进展生存期和总生存期。

Keutruda 已经是晚期恶黑的一线用药。而 Epacadostat 则是最领先的小分子 IO 药物。二者组合在一期临床中显示 57% 应答率，这和 Keytruda 单方 50% 的应答率类似。但三期临床比较的是无进展生存期和生存期这些对病人更有价值的指标， Epacadostat 能带来多少收益还是一个很大的问号。

下图为 Incyte 公司对 Epacadostat 的开发计划，还包括联合治疗肺癌、膀胱癌和肾癌。阿斯利康的 PD-L1 抗体 Durvalumab （商品名： Imfinzi ），今年 5 月份刚刚获 FDA 批准，即加入联合 IDO 的大军。

图片来源： BMS 官网

市场对 Epacadostat 期望很高！根据 EvaluatePharma 预测， 2021 年 Epacadostat 将成为重磅炸弹， Incyte 的市场价值达到 210 亿美元。

背景

IDO1 （ Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 ，吲哚胺 2,3- 双加氧酶 1 ）是一种免疫抑制酶，已证明可诱导调节性 T 细胞的产生和激活，使肿瘤避开免疫系统的监视，在多种肿瘤组织中过表达。 IDO 的抑制可以增加对癌细胞的免疫应答， IDO 抑制剂可以增加化疗功效。

Epacadostat 由 Incyte 公司开发，是一种口服生物可利用的 IDO1 小分子抑制剂，在体外具有高度选择性的增强 T 淋巴细胞、树突细胞和自然杀伤细胞应答的有效活性。

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（来源： NCBI 数据库 PUBCHEM ）

Incyte 公司在专利 US9321755/CN105899498 中报道了两种不同的合成路线，有至于此项目者可以下载钻研。

抗 Lag3 抗体

临床进展

另一个关键的 I-O 靶点是 Lag3 。在最近的 SITC （ SocietyforImmunotherapy of Cancer ，癌症免疫治疗协会）会议上， BMS 的 relatlimab 已经在 Lag3 阳性患者中显示出疗效。最期待的是与 Opdivo 联合用药的 Checkmate-142 结直肠癌临床试验。

图片来源： clinicaltrials.gov

CheckMate-142 研究是一项多中心、多队列、开放、非对照 II 期临床研究，评估了 nivolumab 单药或联用，在治疗携带或不携带 DNA 错配修复缺陷（ dMMR ）或微卫星高度不稳定（ MSI-H ）的复发或转移性结直肠癌患者（ CRC ）中的作用。 2017 胃肠肿瘤研讨会公布： nivolumab 单药的客观缓解率（ ORR ）为 31.1% ， 12 个月总体生存率（ OS ）为 73.8% 。 nivolumab 与 ipilimumab 联合治疗组的客观缓解率（ ORR ），达 54.8% （ 95%CI ： 43.5 ， 65.7 ）。 2018 年有望揭晓 nivolumab 与 relatlimab 的联合用药结果。

背景

抗 LAG-3 单克隆抗体（ BMS-986016 ）由 BMS 公司研发，是一种针对抑制性受体淋巴细胞激活基因 -3 （ LAG-3 ）的单抗，具有潜在的免疫检查点抑制和抗肿瘤活性。抗 LAG-3 单抗能结合肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL ）上的 LAG-3 ，可能激活抗原特异性 T 淋巴细胞并增强细胞毒性 T 细胞介导的肿瘤细胞裂解，减少肿瘤的生长。 LAG-3 是免疫球蛋白超家族（ IgSF ）的成员，并与主要组织相容性复合体（ MHC ） II 类结合。 TIL 上的 LAG-3 表达与肿瘤介导的免疫抑制有关。

CD122 偏向激动剂

临床进展

Nektar 公司在 SITC 大会上表示，其 NKTR-214 与 Opdivo 联合应用使 PD-L1 阴性受试者反应，刺激患者自身的免疫系统对抗癌症，使 “ 冷 ” 肿瘤 “ 变热 ” 。 2018 年 NKTR-214 将有更多的研究，下图为该公司的计划，有单个疗法、与 Tecentriq 和 Keytruda 的联合用药。

2017 年 5 月， Nektar 与 Takeda 进行了一项研究合作， NKTR-214 与 Takeda 的 5 种肿瘤化合物的组合用药，包括 SYK 抑制剂和蛋白酶体抑制剂。使用淋巴瘤，黑色素瘤和结直肠癌的临床前肿瘤模型， NKTR-214 结合五种不同的靶向机制以确定哪种组合治疗方案显示最有希望进入临床。希望在 2018 年能带给我们惊喜。

图片来源： Nektar 官网

背景

NKTR-214 由 Nektar 公司研发，是一种 CD122 偏向激动剂（ CD122-biased agonist ），旨在刺激患者自身的免疫系统对抗癌症。

2018年最值得关注的PD-(L)1联合疗法

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