从「气功有效」，到学术巨擘。深陷漩涡中的曹雪涛院士，学术成就到底如何？

2024年11月7日至9日，由中山大学肿瘤防治中心、Cell Press和广东省抗癌协会联合主办的Cell Press旗舰学术会议Cell Symposia：Hallmarks of cancer专题研讨会在广州召开。 此次会议堪称「肿瘤领域巅峰对话」！

会议上除了小编前段时间介绍过的张泽民院士、邵峰院士、宋尔卫院士，还有同为肿瘤学领域大佬 曹雪涛院士 ，这位院士是CNS常驻嘉宾、国自然负责人，曾实现过顶刊三天三连发，是免疫学方面绝对顶尖的大佬，近几年却因论文风波被推上风口浪尖。借此契机，小编在此带大家快速回顾这位院士的主要学术成果。

曹雪涛院士

早期教育与职业生涯

1、41岁当选院士

1981年，年仅17岁的他踏入了第二军医大学的大门，开启了医学探索的旅程。在校期间，曹雪涛勤奋好学，成绩斐然，尤其是硕士论文的出色表现，让他在 26岁时便破格被授予博士学位 ，成为当时校园内的佳话。 28岁破格晋升为当时我国最年轻的医学教授 。 32岁晋升为博士生导师，33岁担任全军免疫与基因治疗重点实验室主任，35岁并申报了中国工程院院士，并于 41岁成为当时最年轻的中国工程院院士 ，此外，他还是当时我国最年轻的将军。

2、中国本土的免疫学巨擘

曹雪涛院士，免疫学大佬中的大佬！在天然免疫的识别与调控机制的研究上，曹雪涛院士多年来取得了非常多的研究成果。截止到2025年1月，曹雪涛的论文总被引用54,818次，h-index为122，i10-index为422。 总体看，作为本土代表的曹雪涛和海龟代表的施一公在同一水平线，难分仲伯。 更令人惊奇的是，这样一位顶尖的科学家却没有国外的学习经历，是个纯正中国本土培养的顶尖科学家。

3、中国「最牛」博导

1992年，年仅28岁的曹雪涛成为中国最年轻的医学博士生导师。直到现今，据统计历年曹雪涛院士共指导12位博士获得全国优博，从2001年2011年更是连续11年入选全国优博指导教师，遥遥领先其他博士生指导教师，被网友称为“最牛博士研究生导师”。他不仅在科研上取得了丰硕的成果，还培养了一大批优秀的科研人才，为我国免疫学领域的发展做出了重要贡献。几年下来，他又相继获得国家科技进步三等奖，全军科技进步一等奖一项、二等奖两项，3种基因药物通过国家药审，申报国家专利16项……

主要研究成果

头衔众多的曹雪涛院士在 2022 年担任国家卫生健康委员会副主任，但这丝毫没耽误他的学术研究。2024 年，曹雪涛为学术界贡献了 17 篇新成果，发表论文数超过 99%的同行，得到了同行 1828 次引用。

在这需要说明的一点是，由于曹雪涛院士挂名的研究论文实在是太多了，其中很多都是合作课题的研究成果。为了方便大家学习曹雪涛院士科研最精华的部分，本次小编只对其作为末尾通讯的研究进行盘点，并且分为主要的六大板块进行解读。

文献引用与趋势（来源：Scopus）

一、免疫调节与抗肿瘤免疫

早在 2009年 ，曹雪涛院士团队就在 J Immunol 杂志上报道了利用新鲜分离出的小鼠肿瘤细胞与树突状细胞共培养，可以诱导其分化为调节性树突状细胞，抑制CD4+T细胞的增殖，从而提高肿瘤的免疫逃避[1]。 该项研究揭示了肿瘤微环境可以驯化非肿瘤细胞达到逃避免疫的目的。 2018年，曹雪涛院士团队在Cell杂志上发文[2]，详细阐述了小鼠脾脏中被肿瘤诱导驯化的红系样细胞可以释放artemin因子，促进肝癌的发展。 该文章的报道进一步揭示了肿瘤驯化细胞在肿瘤发生和发展中的功能，为进一步寻找和研究其他肿瘤驯化细胞奠定了基础 。 2019年，曹雪涛团队更进一步，在 Nature Medicine 杂志发表研究成果[3]， 详细揭示了B细胞能够通过分泌靶向肿瘤抗原HSPA4（Heat shock protein 4）的病理性抗体促进乳腺癌淋巴结转移。

图1 机理模式图

2024年 ，曹雪涛院士团队 在 Cancer Cell 杂志上发表了研究论文[1]。团队通过小鼠三阴性乳腺癌模型中的全基因组CRISPR筛选，揭示了癌细胞内CD28招募SNRPB2促进CD274的mRNA稳定性，从而上调PD-L1表达的分子机制。该研究以CD28为突破口，为开发新的免疫治疗策略提供了新思路。 这项研究首次揭示了CD28促进免疫逃逸的非经典功能——通过直接结合CD274 mRNA并招募SNRPB2来稳定mRNA，从而增加PD-L1的表达。 这一发现为乳腺癌等癌症的免疫治疗提供了新的潜在靶点和治疗策略。

图2 机理模式图

二、免疫细胞功能与调控

「免疫」一直医学基础研究中TOP级热点！在连续几年的国自然中都断档式的位居榜首，学起来吃力，但做起研究来也是真吃香！ 而「单细胞+空间转录组」正好是绝佳的途径，不论是肿瘤微环境，还是非肿瘤型疾病，都可以作为“破冰式”的入手研究。

2024年 ，曹雪涛团队在 Cell Discovery 连发两篇论文（该期刊最有话题性的是影响因子的暴涨至近40分，目前又跌为13分，都是源自新冠黑天鹅事件）， 利用单细胞时空分析，揭示肺部防御病毒感染及感染后恢复的新机制。 第一篇文章中[5]，研究团队发现在SARS-CoV-2感染后，单核细胞来源的Slamf9+巨噬细胞被诱导产生。这些细胞能够包含病毒，并与Isg12+ Cst7+中性粒细胞协作清除病毒。病毒清除后，Slamf9+巨噬细胞分化为Trem2+和Fbp1+巨噬细胞，促进炎症消退和肺泡巨噬细胞的补充。这一发现已在hACE2小鼠模型和人类尸检单细胞RNA测序数据中得到验证， 表明Slamf9+巨噬细胞及其与中性粒细胞的协作在组织修复和炎症消退中具有重要作用。

图3 SARS-CoV-2感染在早期会导致肺驻留细胞大量死亡

第二篇文章中[6]，研究团队将免疫绘图应用于SARS-CoV-2感染的叙利亚仓鼠模型，生成了一份全面的肺部感染过程的转录组图谱，涵盖了从生理状态到感染初始、重症肺炎直至自然恢复的整个过程， 分辨率达到器官级和单细胞级 ， 共包含5个时间点的142965个细胞和来自25只仓鼠的45个肺叶。整合分析发现，肺泡树突状细胞-T细胞免疫枢纽，在SARS-CoV-2感染期间迅速扩增，在Slamf9+巨噬细胞的帮助下清除SARS-CoV-2，并在病毒清除后恢复到生理水平。 这两篇文章都是利用「单细胞+空间转录组」从不同角度探究新冠病毒感染对肺部免疫状态的改变，属于非肿瘤研究的典型。

图4 SARS-CoV-2感染前后仓鼠肺的单细胞时空分析

三、炎症与免疫反应

记忆性CD8+ T细胞的产生对于消除病原体和有效接种疫苗预防感染至关重要，但其产生的细胞和分子通路仍然难以捉摸。 2024年 ， 曹雪涛团队 在期刊 Signal Transduction and Targeted Therapy 上发表了研究论文[7]，证明嗜酸性粒细胞缺乏导致记忆生成受损和对李斯特菌感染的免疫防御减弱。嗜酸性粒细胞分泌IL-4抑制李斯特菌感染诱导的CD8+ T细胞凋亡，促进免疫记忆和随后对细菌感染的保护。 该研究发现概述了通过增强T细胞记忆来调节嗜酸性粒细胞网络以促进疫苗功效的新思路。

图5 嗜酸性粒细胞缺乏症会增强 CD8 T 细胞凋亡并降低感染后小鼠的存活率

代谢重编程广泛参与宿主与肿瘤之间的相互作用，并可决定肿瘤的进展和预后。长期以来，肿瘤细胞一直被认为是肿瘤微环境中葡萄糖的主要消耗者，在有氧糖酵解过程中产生乳酸。 2022年 ，曹雪涛院士团队在 Cancer Cell 发表了研究论文[8]，研究团队解析了M2样TAMs对葡萄糖是否高度依赖，以及葡萄糖代谢是如何反过来建立M2样TAMs的促肿瘤功能。研究结果表明， M2样 TAMs在TME中具有最强大的葡萄糖摄取能力，葡萄糖代谢促进溶酶体包裹的蛋白酶组织蛋白酶 B 的 O-GlcNAc 糖基化修饰，以此提高巨噬细胞中组织蛋白酶 B 的成熟及其在 TME 中的分泌，促进癌症转移和化疗耐药。 总之，该研究揭示了糖代谢在促肿瘤 TAMs 中的机制和潜在临床意义。

图6 机理模式图

四、非编码RNA与免疫调节

曹雪涛院士实验室近年来在 表观遗传与免疫调控方面 做出了大量出色的工作，例如 2013年 在 Immunity 杂志上报道组蛋白甲基转移酶Ash1l通过诱导泛素编辑酶A20抑制了IL-6生成及炎症性自身免疫疾病； 2015年 发表在 Nature 上的论文揭示了DNA去甲基化酶TET2可以通过招募组蛋白去乙酰转移酶HDAC2特异性抑制IL-6来消退炎症； 2016年 在 Nature Immunology 杂志上报道DNA甲基化酶Dnmt3a能促进天然免疫细胞释放I型干扰素以抵御病毒感染等。此外，曹雪涛院士还受邀发表了多篇有关综述， 可以说曹院士表观遗传与免疫调控领域的系列研究走在了国内外同行前列。

2014年 ，曹雪涛团队在 Science 发表研究论文，报道了长非编码RNA–lnc-DC通过与转录因子STAT3相互作用促进其磷酸化从而调控人类树突细胞分化的过程， 拓宽了研究人员对lncRNA参与免疫细胞分化及功能的认知 。 2018年 ，曹雪涛团队进一步在 Cell 杂志发表研究论文[9]，团队发现了一种起源于宿主自身的，IFN诱导的新型长非编码RNA-lnc-Lsm3b，lnc-Lsm3b可与病毒RNA竞争性结合RIG-I单体，在免疫应答晚期发挥负反馈调节作用，抑制RIG-I的活性。 机制上来说，lnc-Lsm3b通过其多价的长茎结构域结合RIG-I并阻止了其构象变化从而抑制了下游信号传递 。

图7 机理模式图

2019年 ， Science 在线发表了曹雪涛团队的研究论文[10]，发现宿主细胞可以通过表观修饰调控基因表达和代谢状态抵御病毒。研究团队提出了宿主通过不依赖于天然免疫的方式而抵御病毒感染的新机制，有助于人们深入了解病毒-宿主互相作用过程及其分子机理，为病毒感染性疾病的干预与治疗提供潜在药物靶点。这一发现 体现了细胞御敌的“内外兼修”战略，以全新的视角，提出了宿主细胞主动应对病毒感染、通过表观修饰与代谢重塑交叉调控机制抑制病毒复制的新观点。

图8 ALKBH5直接清除OGDH mRNA上m6A的修饰，以提高其稳定性和表达

除此之外，曹雪涛团队 2017年 在 Science 杂志发表的研究论文[11]则报道了非编码RNA lncRNA-ACOD1通过结合细胞内代谢酶GOT2调控胞内代谢促进病毒逃逸的新发现。该发现为病毒感染调控机制提出了新观点，也为有效防治病毒感染性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。该研究揭示了病毒感染通过lncRNA调控细胞代谢的新机制，解释了病毒调控代谢的分子机制，为临床上研发新的抗病毒药物提供了潜在的研究靶标。 同时进一步完善了病毒感染调控网络，提出了干扰素之外的病毒感染调控新通路，将非编RNA、代谢调控和病毒感染三者联系在了一起，为免疫调控机制的研究提供了新的思路。 值得一提的是，该工作为曹雪涛课题组在LncRNA领域发表的第二篇Science论文。

图9 lncRNA-ACOD1通过GOT2催化的代谢物促进GOT2酶活性和功能

五、病毒感染与免疫反应

尽管过去有许多研究声称找到了细胞核内感知DNA病毒的关键蛋白，但是目前为止并没有一个天然免疫领域内公认的核心感受器。

2019年 ，曹雪涛院士团队在 Science 在线发表研究论文[12]，该研究报道了一种新型DNA感受器蛋白hnRNPA2B1。当细胞遭受DNA病毒感染时，hnRNPA2B1能够识别病毒DNA并通过自身二聚化启动I型干扰素的产生，并且还可以通过直接增强STING依赖的细胞质DNA感应信号通路增强I型IFN的免疫应答作用，在抗病毒先天免疫反应中发挥了重要作用。因此，hnRNPA2B1在启动IFN-α/β产生和增强STING依赖性细胞质抗病毒信号传导中起重要作用。 曹雪涛院士研究组的这项工作开启了细胞核内病毒DNA感受器调控天然免疫的新方向，是天然免疫领域的重要发现。 当然，后续仍然有许多问题需要进一步去阐明，例如hnRNPA2B1是否能感知RNA病毒？hnRNPA2B1是否能感知核内损伤的DNA片段等等。

图10 机理模式图

2017年，曹雪涛院士团队在Cell在线发表研究论文[13]，该研究揭示了甲基转移酶SETD2分子在促进干扰素抗病毒效应中的重要功能，为临床上研发新的抗病毒药物提供了潜在的研究靶标。 该工作进一步完善了干扰素效应信号的调控网络，揭示了SETD2分子直接催化信号蛋白STAT1甲基化修饰的新机制，为免疫调控机制的研究提供了新的思路。

图11 在IFNα作用下，甲基转移酶SETD2调控STAT1甲基化，增强抗病毒效应

六、自身免疫与炎症反应

2021年 ，曹雪涛院士团队在 Signal Transduction and Targeted Therapy 在线发表了研究论文[14]， 首次阐明了小檗碱（BBR）通过肠道菌增加了脑中多巴/多巴胺水平而改善帕金森氏病。 该研究表明口服黄连素(BBR)可能通过二氢黄连素(细菌硝化还原酶产生的还原性BBR)提供H•并促进由二氢生物蝶呤产生的BH4。增加的BH4增强TH活性，从而加速肠道细菌产生L-多巴。为了验证BBR的作用激活了肠脑轴，研究人员将粪肠球菌移植到了帕金森氏病(PD)小鼠中。这种细菌显著增加了小鼠的脑多巴胺，改善了PD的表现。 为中国科学家首次证明口服黄连素可以改善帕金森氏病。