ADC到底是什么？（十二）八字不合的靶向药物与异质肿瘤

ADC 本质上是一个靶向疗法，而靶向疗法治疗晚期肿瘤有天然缺陷，近些年在靶向药物围攻下多西他赛这样老药依然是打不死的小强。据统计 2006-2020 上市的 53 款靶向药物在 FDA 批准的 92 个适应症中只有 22 个显示了 OS 优势（ 24% ），其余或者没有 OS 数据、或者 OS 数据为阴性（ 30% ）（下图）。别忘了靶向药物也不一定选择性都足够好，比如这组药物中延长 OS 最显著的 FLT3 抑制剂（ 49 个月） midostaurin 是个十字孢碱 简单衍生物，几乎肯定没有任何魔法可言、基本就是一个化疗药物。而直指肿瘤细胞心脏的 Kras 抑制剂却在 NSCLC 的对照试验中没有显示生存优势。

为什么会是这样呢？靶向疗法的天敌是异质性，而不幸的是晚期肿瘤如同热带雨林植被、最不缺的就是异质性。肿瘤有基因异质性和空间异质性，受影响的不仅是 ADC 这样的靶向疗法。如果肿瘤细胞空间上与药物无法接触、或者外排泵开足马力、或现在已知的十几个 hallmark 中的一个有超能力，无论靶向疗效还是化疗药物都束手无策。但一个完全依靠某一特定靶点的靶向疗效受到限制显然更大，因为肿瘤极少离开某个靶点就过不下去的，所以任何一个肿瘤患者都不会每个肿瘤细胞都特异表达某个靶点、甚至每个病灶中都是靶点阳性和阴性细胞共存（下图）。

一个病灶有靶点阴性肿瘤细胞还好说， ADC 可以借助旁观者效应杀伤这部分肿瘤。靶点阴性病灶就很难通过旁观者杀伤清除了，这要求你系统药物暴露要达到治疗水平、这失去了靶向递送意义，而同一患者的不同转移病灶靶点表达水平也很少是一致的。肿瘤患者极少死于原发肿瘤，转移才是肿瘤患者死亡的主要原因，所以一个 ADC 药物要想显著延长患者寿命应该对所有转移病灶都有一定清除能力，否则就变成了局部疗法。这要求每个病灶都应该有一定水平的靶点蛋白表达，但肿瘤并不总是这样。而且 DAISY 试验中肿瘤通知我们它们甚至不需要降低靶点表达就可以轻易产生耐药，病灶有一定靶点表达只是提供了杀伤可能、而不是保证。

幸好制药工业多年探索找到一些并不完全依靠靶点特异性的优质药物。 Enhertu 在 HER2 低表达转移乳腺癌的疗效令人震惊，但是曲妥珠在 HER2 阴性早期乳腺癌的维持疗法中也曾显示一定收益。 PARP 抑制剂虽然理论上需要 BRCA 变异才有效，但在临床试验中在 BRCA 野生患者也有不错应答率、可能与其它 DNA 修复障碍有关。依喜替康挣扎多年无法解决治疗窗口问题，但独特药代和药动性质正好适合作为 ADC 毒素。这些临床意外发现有继续优化空间，是良好的起点。

转移肿瘤的治疗难度极大，据估计 1991-2011 年这 20 年肿瘤死亡率的下降只有 4-8% 是因为治疗干预，更主要是因为早期诊断和生活方式改变如大规模戒烟。肿瘤药物改善患者生存主要是作为手术后的维持疗法效果较好，所以更高效的早期诊断非常重要。但早期肿瘤治疗对药物安全性要求更高， ADC