徐兵河院士：乳腺癌临床药物开发的现状与未来方向

丁香园肿瘤时间 · 公众号 · 医学 · 2025-03-13 20:20

正文

引言

「2025 年南北汇 · 第七届乳腺肿瘤论坛」于 2025 年 3 月 7 日至 8 日在上海隆重召开。本届南北汇邀请了乳腺肿瘤领域的资深专家和全国优秀的中青年学者共同围绕前沿进展和热点话题展开精彩的报告和讨论。

本次会议上，中国医学科学院肿瘤医院徐兵河院士以「中国乳腺癌药物临床研究进展与展望」为题发表了主题演讲。「丁香园肿瘤时间」特将本次讲课内容进行全面梳理与总结，旨在将中国乳腺癌研究的最新进展与前沿动态呈现给广大医疗工作者及关注肿瘤健康的读者。

全球乳腺癌负担沉重，中国学术实现跨越式发展

GLOBOCAN 2022 最新数据显示 ^[1] ，乳腺癌已连续多年位居女性恶性肿瘤发病率首位，2022 年全球乳腺癌新发病例近 230 万例，死亡病例约 67 万例。中国乳腺癌呈现显著增长态势，乳腺癌年龄标化发病率总体呈上升趋势（1990 年为 17.07/10 万，2019 年为 35.61/10 万），年龄标化死亡率呈平稳略减趋势（1990 年为 9.16/1 0 万，2019 年为 8.98/10 万） ^[2] ，但患者 5 年生存率（83.2%）较西方国家（90. 3%）仍存在差距 ^[3] 。近年来，中国乳腺癌诊疗领域实现了「跨越式发展」。在临床研究方面，我国从早期「参与」国际多中心研究，逐步迈向「自主原创」阶段，持续创新突破。一系列成果丰硕的临床研究，极大地改变了乳腺癌临床实践，为患者带来更多的优质治疗方案与更好的生存获益。

中国参与全球临床研究典范

DESTINY-Breast 系列研究

DESTINY-Breast03 和 DESTINY-Breast04 是重要的全球多中心临床研究，中国均积极参与其中。在 DESTINY-Breast03 研究中 ^[4] ，入组患者中有 309 例（占比 59% ）为亚洲人群，来自韩国、日本、中国大陆，以及中国台湾和香港地区。这是全球首个在乳腺癌二线治疗中头对头对比德曲妥珠单抗（T-DXd）与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）的国际多中心 III 期临床试验，研究结果令人瞩目，T-DXd 组的中位无进展生存期（PFS）长达 28.8 个月，足足是 T-DM1 组 6.8 个月的 4 倍。DESTINY-Breast04 研究 ^[5] 是一项由全球 208 个中心共同开展的国际多中心研究，其中，中国有 21 个中心深度参与。值得一提的是，它是首个针对 HER2 低表达乳腺癌的 III 期研究，研究数据表明，T-DXd 组的中位 PFS 达到 9.9 个月，显著优于对照组的 5.1 个月。凭借这两项研究的卓越成果，T-DXd 获得了国内外权威指南的一致认可与推荐，一跃成为 HER2 阳性乳腺癌二线治疗的新标准，以及 HER2 低表达晚期乳腺癌靶向治疗的推荐药物，为乳腺癌治疗领域带来了重大变革。

DESTINY - Breast06 研究是一项国际多中心的乳腺癌临床研究 ^[6] ，由 复旦大学肿瘤医院的胡夕春教授 担任中国主要研究者，中国团队参与其中。该研究的主要研究终点为 HER2 低表达人群经盲态独立审查委员会（BICR）评估的 PFS。研究结果显示，HR+/HER2 低表达（IHC1+或 IHC2+/ISH-）转移性乳腺癌（MBC）患者中，T-DXd 组与化疗组的中位 PFS 分别为 13.2 个月 vs. 8.1 个月（HR = 0.62，95%CI：0.51-0.74，P < 0.0001）；HER2 低表达和 HER2 超低表达（IHC > 0，< 1+）患者中，PFS 分别为 13.2 和 8.1 个月，（HR = 0.63，95%CI：0.53-0.75，P<0.0001）；HER2 超低表达患者也有 PFS 获益（13.2 个月 vs. 8.3 个月，HR = 0.78，95%CI：0.50-1.21），且获益的程度与 HER2 低表达患者一致。

NATALEE 研究

NATALEE 研究也是一项中国参与国际多中心的代表性临床研究，研究主要终点是评估 CDK4/6 抑制剂瑞波西利联合内分泌治疗（ET）相较于仅使用 ET 在 HR+/HER2- EBC 患者中的疗效和安全性 ^[7] 。研究结果显示，与单独使用非甾体芳香化酶抑制剂（NSAI）相比，瑞波西利联合 NSAI，显著降低了患者侵袭性疾病、复发、死亡风险 25.2%。Kaplan-Meier 分析显示，3 年无侵袭性疾病生存（iDFS）率为 90.4% vs. 87.1%（HR = 0.75；95%CI：0.62-0.91，双侧 P = 0.003）。在次要终点方面，瑞波西利+NSAI 组相比 NSAI 组的 3 年无病生存（DFS）率为 90.8% vs. 88.6%（HR = 0.74；95%CI：0.60-0.91），无复发生存（RFS）率为 91.7% vs. 88.6%（HR = 0.72；95%CI：0.58-0.88）。

中国原创系列研究：HR + 乳腺癌

达尔西利是由我国自主研发的新型 CDK4/6 抑制剂。DAWNA-1 研究是徐兵河院士牵头开展的一项评估达尔西利联合氟维司群治疗既往接受过内分泌治疗复发或进展的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的随机双盲 Ⅲ 期临床试验 ^[8] 。在期中分析中，DAWNA-1 达到了其主要终点，达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群可显著延长患者的 PFS ，两个治疗组的中位 PFS 分别为 15.7 vs. 7.2 个月（HR = 0.42，95%CI：0.31-0.58，P ＜ 0.0001）。DAWNA-1 研究曾在 2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以口头报告的形式亮相。2021 年 11 月 4 日，国际顶级期刊 Nature Medicine 特邀发表该研究成果。

DAWNA-2 临床研究同样是徐兵河院士牵头开展的一项旨在评估达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑作为 HR+/HER2− 晚期乳腺癌患者一线治疗的多中心、随机对照、双盲的 Ⅲ 期临床试验 ^[9] 。入组的 HR+/HER2− 晚期乳腺癌患者按照 2:1 比例随机分组接受达尔西利 + 来曲唑/阿那曲唑或安慰剂 + 来曲唑/阿那曲唑治疗。结果显示达尔西利联合来曲唑/阿那曲唑在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者一线治疗中展现出 PFS 的显著改善，研究者评估的中位 PFS 为 30.6 vs. 18.2 个月（HR = 0.51；95%CI：0.38-0.69，P ＜ 0.0001）。DAWNA-2 研究入组的患者均为中国人群，该研究结果为 HR+/HER2- 乳腺癌患者的一线治疗增添了更多的中国循证医学证据。2023 年 5 月，DAWNA-2 研究结果发布于国际肿瘤学领域顶级期刊 The Lancet Oncology。

与西方国家不同的是，在包括中国在内的亚洲的乳腺癌患者大部分（55%-60%）为绝经前女性乳腺癌，但依维莫司联合内分泌治疗在绝经前妇女中的获益尚不明确。MIRACLE 研究是一个 2 期、多中心、随机、对照研究，其研究目的为解答绝经前 HR 阳性晚期乳腺癌接受靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司的治疗疗效 ^[10] 。患者以 1:1 的比例随机分配接受依维莫司加来曲唑或单独使用来曲唑。两组均接受了皮下注射戈舍瑞林（3.6 mg，q28d）治疗。如果发生疾病进展，则允许来曲唑组中的患者交叉接受依维莫司 + 来曲唑，研究主要终点为 PFS。研究结果显示依维莫司联合来曲唑治疗的 HR+/ERBB2-（即 HR+/HER2-）晚期乳腺癌绝经前患者的 PFS 显著长于单独接受来曲唑治疗的患者，中位 PFS 为 19.4 vs. 12.9 个月（HR = 0.64；95%CI：0.46-0.89，P = 0.008）。来曲唑组交叉依维莫司治疗后中位 PFS 为 5.5 个月（95%CI：3.8-8.2 个月）。研究证实了依维莫司在绝经前 HR + 乳腺癌治疗的有效性，其结果发表于 2021 年的 JAMA Oncology。

表观遗传修饰在内分泌治疗中发挥重要作用，雌激素受体（ER）启动子中组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC）活性增加能够抑制 ER 表达，导致内分泌治疗耐药。因此，靶向抑制 HDAC 有助于恢复及增加 ER 敏感性，同时能够引起肿瘤细胞周期阻滞及凋亡。西达本胺是一种靶向 HDAC 的小分子抑制剂，III 期临床试验 ACE 研究旨在评估西达本胺在内分泌治疗复发或进展的绝经后 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的疗效和安全性 ^[11] ，患者以 2:1 的比例随机分配接受西达本胺 + 依西美坦或单独依西美坦治疗，研究结果显示西达本胺联合依西美坦较依西美坦单药能够延长患者 PFS，中位 PFS 为 7.4 vs. 3.8 个月（HR = 0.75；95%CI：0.58-0.98，P = 0.033）。该研究为绝经后 HR 阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，研究结果刊登于 2019 年 The Lancet Oncology。

恩替司他（Entinostat）也是靶向 HDAC 的小分子抑制剂，研究者针对该药开展了一项与西达本胺研究设计相同的 III 期临床试验，该研究入组既往经历至少一线内分泌治疗后进展或难治的 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌女性患者，以 2:1 随机分配接受恩替司他或安慰剂联合依西美坦治疗 ^[12] 。该研究入选 2021 年第 44 届圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）的六项重磅研究之一，并应邀发表于中国药学学报英文版。结果显示，独立审查委员会（IRC）评估的中位 PFS 为 6.32 vs. 3.72 个月（HR = 0.76；95%CI 0.58-0.98，P = 0.046）。该研究进一步证实了 HDAC 抑制剂的安全性和疗效，使晚期乳腺癌患者有了更多治疗选择。

长期以来，在紫杉类和蒽环类耐药后的晚期乳腺癌阶段，都面临着化疗药物选择较为贫瘠的窘迫局面。由我国自主研发的优替德隆是埃坡霉素类似物，属于非紫杉类微管抑制剂，通过抑制微管聚合发挥抗肿瘤作用。针对该药物开展的 III 期临床试验 BG01-1323L 旨在评估优替德隆联合卡培他滨在经治的晚期乳腺癌疗效和安全性 ^[13] 。结果显示在既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的复发或转移性乳腺癌患者中，与卡培他滨单药相比，优替德隆联合卡培他滨可改善患者 PFS，两个治疗组的 IRC 评估的中位 PFS 分别为 8.44 vs. 4.1 个月（P ＜ 0.0001）。该研究结果在 2016 和 2018 两次入选 ASCO 年会口头报告，其研究结果全文 2017 年发表于 Lancet Oncology，OS 最终分析结果全文 2021 年发表于 Annals of Oncology。Nature Review Clinical Oncology 对该研究发布一篇特评并给予高度评价。

中国原创系列研究： TNBC 乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）预后不佳，近几年，国内三阴性乳腺癌分型的进展取得令世界瞩目的成就。2011 年 Lehmann 提出将 TNBC 分为 6 个分子亚型，2015 年 Burstein 提出 TNBC 四分型，2016 年 邵志敏教授团队 创新性地提出了 TNBC「复旦四分型」：雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间充质型（MES）。

化疗是转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的治疗基石。直至今天，含铂化疗治疗 mTNBC 的地位仍存争议。我国开展的一项铂类药物一线治疗晚期 TNBC 的 II 期临床研究，入组患者随机分配接受多西他赛 + 顺铂（TP）或多西他赛 + 卡培他滨（TX）治疗，主要研究终点为 PFS，次要研究终点为 OS 和安全性 ^[14] 。研究结果显示，晚期 TNBC 一线治疗疗效方面，TP 优于 TX，中位 PFS 为 10.9 vs. 4.8 个月（HR = 0.29；95%CI：0.14-0.57，P ＜ 0.001），中位 OS 为 32.8 vs.21.5 个月（HR = 0.41；95%CI 0.18-0.92，P = 0.027）。该研究结果发表于 2013 年 Annals of Oncology。

CBCSG006 研究是由 胡夕春教授 牵头的一项评估含铂化疗治疗 TNBC 的 III 期临床研究 ^[15,16] ，该研究入组的初治 mTNBC 患者，分别接受一线吉西他滨＋顺铂（GP）方案，或吉西他滨＋紫杉醇（GT）方案化疗。研究结果显示含铂化疗 GP 方案治疗组的客观缓解率（ORR）和 PFS 更优，中位 PFS 分别为 7.73 vs. 6.47 个月（HR = 0.69，95%CI：0.52-0.92；P = 0.009），亚组分析结果显示携带胚系 BRCA1/2 突变患者经含铂方案治疗的疗效数据绝对值更优。该研究结果证明了顺铂联合吉西他滨在 mTNBC 中的优越疗效，不仅改变了国内乳腺癌治疗现状，也得到了国际同行的高度认可、收录于德国乳腺癌治疗指南，被推荐作为 mTNBC 的一线化疗优选。该研究结果先后发布于 Lancet Oncology 和 Annals of Oncology。

PATTERN 研究是由邵志敏教授牵头的一项旨在探索卡铂联合紫杉醇（PCb）对比当时指南推荐的环磷酰胺 + 表柔比星 + 氟尿嘧啶序贯多西他赛（CEF-T）方案作为早期 TNBC 术后辅助治疗的随机 III 临床研究 ^[17] ，入组患者被随机分配接受 PCb（紫杉醇 80 mg/m ² + 卡铂 [AUC = 2]，第 1、8 和 15 天给药，每 28 天 1 周期，共 6 个周期）或 CEF-T（环磷酰胺 500 mg/m ² ，表柔比星 100 mg/m ² ，氟尿嘧啶 500 mg/m ² ，每 3 周给药，3 个周期；序贯多西他赛 100 mg/m ² ，每 3 周给药，3 个周期）。研究结果显示，与 CEF-T 方案相比，PCb 方案将早期可手术 TNBC 患者 5 年 DFS 率提高 6.4%（86.5% vs. 80.3%；HR = 0.65，95%CI：0.44-0.96；P = 0.03）。研究证实了铂类在 TNBC 辅助治疗中的优效性地位，该研究结果发表于 2020 年的 JAMA Oncology。

CBCSG010 是一项前瞻性、随机、3 期试验，旨在评估在 TNBC 辅助治疗的现有标准化疗方案（即蒽环与紫杉类药物的序贯方案）中加入卡培他滨的有效性和安全性 ^[18] 。入组患者随机接受 3 个周期多西他赛（T）序贯 3 个周期氟尿嘧啶 + 表柔比星 + 环磷酰胺（FEC）方案或 3 个周期卡培他滨 + 多西他赛（XT）方案序贯 3 个周期卡培他滨 + 表柔比星 + 环磷酰胺（XEC）方案。研究结果显示，联合卡培他滨方案相比传统方案显著提高患者 DFS 率，并降低了复发风险、远处转移风险，改善了 TNBC 预后。卡培他滨组的 5 年 DFS 率显著高于对照组（86.3% vs. 80.4%；HR = 0.66，95%CI：0.44-0.99；P = 0.044）。该研究结果发表于 2020 年 Journal of Clinical Oncology（JCO）。

徐兵河院士：乳腺癌临床药物开发的现状与未来方向

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