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二十烷基硫酸酯信号通路在生理过程和病理过程中都起着关键作用，通过类花生酸将炎症与癌症联系起来。
二十碳多不饱和脂肪酸(PUFAs)是由20碳多不饱和脂肪酸(PUFAs)氧化而成的具有高度生物活性的衍生物，可通过环氧合酶(COX)、脂氧合酶(LOX)和细胞色素P450途径产生。COX途径产生前列腺素(PGs)和血栓素A(TXs)，而LOX途径则产生白三烯(LTs)和脂氧素(LXs)。
COX信号通路
COX家族中，COX-2的表达会受到早期炎症(proinflammatory)的上调，并被发现和调控多种肿瘤的进展相关。
在炎症反应的早期阶段，COX-2衍生的PG被认为具有促炎功能。前列腺素D2、前列腺素E2、前列腺素F2α、前列腺素I2和血栓素A2是通过COX通路衍生的五种关键 PG。
COX/PEG2
COX-2/CSK3β信号还和上皮-间充质转化有关，通过抑制GSK3β来促进E-钙粘蛋白、β-连环蛋白和p120连环蛋白的蛋白质稳定性。抑制COX-2可以下调E-钙黏蛋白导致细胞死亡。
PGE2通过其两种E-前列腺素受体EP2和EP4提供信号传导来塑造DC功能。EP4调节CD80、CD86、CD83、MHC II等激活标志物上调以及IL-10和IL-23的产生，引导cDC2成熟，促进T细胞扩增，形成抑制性而非促炎性T细胞群富集。
PGE2还可能通过E2调节NK细胞合成IFN-γ来诱导免疫抑制，从而促进肿瘤的发生。肿瘤来源的前列腺素E2(PGE2)介导MDSC分化和获得促肿瘤特征。
在PGE2暴露期间，EP2/4联合阻断M-MDSCs可防止这些抑制特征的发生。双重 EP2/EP4 PGE2受体拮抗剂增加了肿瘤微环境淋巴细胞浸润，并显着降低了多种肿瘤模型中的疾病负担。
前列腺素D2则是COX-2的另一种代谢物，可能在慢性炎症和癌症中发挥双重作用。PGD2与其受体PTGDR2之间的相互作用抑制了胃癌细胞的自我更新，并减弱了胃癌的生长和转移。
脂氧合酶(LOX)信号通路
LOX通路负责将花生四烯酸代谢为白三烯，包括白三烯A4(LTA4)、LTB4和LTD4等。炎症细胞(包括白细胞、巨噬细胞和肥大细胞)是白三烯的主要来源。抑制LTB4受体可抑制炎症相关肿瘤的进展，L
TD4则在肝细胞癌和慢性乙型肝炎患者的循环中上调。
LOX途径主要包括5-LOX、12-LOX和15-LOX。
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5-LOX在上皮性癌和淋巴瘤中高度表达，具有促血管生成和促肿瘤活性。
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12-LOX通过激活整合素连接的激酶/NF-κB途径来促进肿瘤的生长。
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而15-LOX的代谢产物被发现能增强肿瘤相关炎症，既有促肿瘤作用又有抗肿瘤作用。
另一种由LOX衍生的类花生酸脂毒素(lipoxins， LXs)则具有抗肿瘤作用。
在前列腺癌中，LXA4通过抑制METTL3和或FPR2/IRF4途径，以促进巨噬细胞M2样极化。LXA4对炎性巨噬细胞极化的抑制作用与p-NF-κB p65和IRF5活性的下调有关，从而降低了LPS诱导的M1巨噬细胞通过FPR2/IRF5信号通路的表型和功能极化。
J Hematol Oncol.
STAT3在炎症反应和肿瘤进展中发挥着广泛的作用。多种生长因子和细胞因子参与典型的STAT3通路，调节细胞分化、血管生成和肿瘤形成。
IL-6和STAT3是启动肿瘤的肠上皮细胞生存和增殖所必需的。此外，在设计肠道的肿瘤如前列腺癌中，肠道生物失调增加了肠道通透性，肿瘤内的内毒素通过NF-κB/IL 6/STAT3轴促进了肿瘤的进展。
Int Immunopharmacol.
影响JAK/STAT通路的药物种类复杂，包括植物化学物质、合成药物和生物分子等等。
Int Immunopharmacol.
铁和ROS氧化还原
铁代谢失调是肿瘤细胞的一个重要标志，在肿瘤细胞中，恶性肿瘤细胞需要大量的铁来生存和增殖。
细胞色素P450酶、一氧化氮合酶、NADPH氧化酶和脂氧合酶等铁依赖性酶参与ROS的产生。
同时，谷胱甘肽过氧化物酶GPX4是一种铁死亡的中枢抑制剂，GPX4利用还原性谷胱甘肽将活性的PUFA-PL-OOH还原为非活性和非致死性的PUFA-PL-OH。抑制Gpx4可通过诱导铁性死亡而增强治疗的抗肿瘤效应。十年铁死亡：双向调控与药物开发
锌和NF-κB通路。
锌与许多炎症性细胞因子的产生和信号传递有关。当对应激刺激做出急性反应时，血浆锌浓度迅速下降。人体的锌代谢与ZIP8等锌转运蛋白的活性密切相关。
在感染过程中，激活的NF-κB增加ZIP8的表达，ZIP8定位于细胞膜并调节锌的摄取。锌抑制了IKKβ的活性，从而减弱了炎症反应。
参考文献：
1.Wang M, Chen S, He X, Yuan Y, Wei X. Targeting inflammation as cancer therapy. J Hematol Oncol. 2024 Mar 22;17(1):13. doi: 10.1186/s13045-024-01528-7.
2.Balamurugan K,et al.Stabilization of E-cadherin adhesions by COX-2/GSK3β signaling is a targetable pathway in metastatic breast cancer. JCI Insight. 2023 Mar 22;8(6):e156057. doi: 10.1172/jci.insight.156057.
3.Cuenca-Escalona J,et al.PGE2-EP4 signaling steers cDC2 maturation toward the induction of suppressive T-cell responses. Eur J Immunol. 2024 Mar;54(3):e2350770. doi: 10.1002/eji.202350770.
4.Francica BJ,et al.Dual Blockade of EP2 and EP4 Signaling is Required for Optimal Immune Activation and Antitumor Activity Against Prostaglandin-Expressing Tumors. Cancer Res Commun. 2023 Aug 8;3(8):1486-1500. doi: 10.1158/2767-9764.CRC-23-0249.
5.Yuan J, et al. Lipoxin A4 regulates M1/M2 macrophage polarization via FPR2-IRF pathway. Inflammopharmacology. 2022 Apr;30(2):487-498. doi: 10.1007/s10787-022-00942-y.
6.Wang Y,et al. Deciphering JAK/STAT signaling pathway: A multifaceted approach to tumorigenesis, progression and therapeutic interventions. Int Immunopharmacol. 2024 Mar 22;131:111846. doi: 10.1016/j.intimp.2024.111846.
主题1：
一款高效的、可口服的Kras G12D抑制剂
时间：
2024年4月10日
19:30-20:00
1、靶向Kras G12D抑制剂TSN1611临床前研究
2、TSN1611细胞学、酶学、多种药效模型以及PK、安全性等
毕业于中国医学科学院北京协和医学院。曾任中美冠科分子细胞部高级科学家。拥有十多年的抗肿瘤药物研发经验，负责靶点验证、方法开发、化合物筛选、体内外活性评估以及候选药物的毒理学测试等。领导了数十个临床前开发项目，支持美国和中国的IND申请，涉及小分子、单克隆抗体和抗体偶联药物等。
时间：
2024年4月10日
20:00-20:30
1、RAS与癌症生成的关联及重要性
2、RAS药物的开发策略
3、核苷酸交换试验与Eurofins Discovery RAS药物筛选平台
黄鼎育
Eurofins Discovery Taiwan, EPDS分子药理事业处 生物酶实验室副主任
毕业于台湾大学分子与细胞生物学研究所，主要研究异位表达ATP合成酶对肺癌细胞的重要性及其在细胞内运输的机制。毕业后曾于大江生医担任工程师，负责脂肪来源间质干细胞纯化及培养平台的开发。
现任Eurofins Discovery Taiwan分子药理事业处(EPDS, 汎球生物) 生物酶实验室副主任，负责生物酶定制化实验的评估与设计、现有实验流程的优化、新仪器及筛药平台的建立。
Eurofins Discovery是全球卓越的早期药物早期药物研发研究技术平台，由多家领先的合同研究组织（CRO）包括知名的Panlabs, Cerep, EMD Millipore, Villapharma, Selcia等组成的联合体，全球团队在三大洲的8+个实验室为客户提供高质量、可靠的解决方案和支持。Eurofins Discovery具有40余年的药物发现和临床前药物开发经验，已经积累了超过300亿个可靠的数据，拥有近万个服务项目和相关产品用于候选药物的结合亲和力检测和功能确认，是目前全球信赖的体外药物研发服务平台并提供Non-GLP早期动物实验服务，以满足早期药物研发全方位的需求。
除了3500多种药物发现服务外，Eurofins Discovery还通过旗下的DiscoverX产品品牌提供全球行业领先的小分子、大分子药物发现和质控批次放行（QC Lot Release）产品来支持客户的药物发现项目，帮助加速药物研发进度，改善全球医疗保健。DiscoverX已开发出用于药物发现服务中的1800多种相同高质量和稳健的对应产品组合，包括已建立检测系统，以及以细胞株、生物酶、即用型检测试剂盒及定制化开发服务为核心的产品。Eurofins DiscoverX已于2022年4月1日在上海设立办公室并启动运行，向中国市场提供高质量的产品、高效专业的科研服务与便捷的人民币支付服务。上海办公室还可以协调跨境的、完全整合的药物发现和开发服务解决方案，保障从产品生产，产品质量检测，到产品销售过程中的每一步均可为客户提供点对点的产品技术支持。
