【前沿精粹 098】HER2DX基因组检测在早期HER2阳性乳腺癌中的诊断测试解读

引言

引言

• HER2DX风险评分将独立的生物学和临床信息整合在一起，为临床医生提供一个优化的无复发生存概率估计，帮助选择合适的治疗方案。该评分以1到99的连续尺度报告，帮助医生评估患者的复发风险，并将其置于低风险与高风险的背景下。

• HER2DX风险评分最初是利用SHORT-HER III期临床研究中的434个肿瘤样本推导出来的，该 研究 将1-3期HER2阳性乳腺癌患者随机分配接受多药化疗联合1年的曲妥珠单抗或9周的曲妥珠单抗。HER2DX旨在支持不同治疗持续时间和患者特征下的临床决策制定。风险分层的临界值确保低风险组在3年、5年和7年的远处无复发生存估计均高于90%。

• 随后，HER2DX风险评分在7项研究中的2031名患者中得到了验证，证实了其在辅助治疗和新辅助治疗背景下不同治疗方案中的有效性。值得注意的是，在APT和ATEMPT 研究 中，对于临床低风险的1期疾病患者，采用降阶梯系统治疗时，事件发生率非常低，HER2DX风险评分与无复发生存间隔显著相关。

• 此外，HER2DX风险评分还为接受新辅助曲妥珠单抗为基础治疗的1-3期患者提供了独立于pCR状态的预后信息。在一项患者层面的荟萃分析中，也证实了其在1-3期HER2阳性乳腺癌中的预后指示的稳健性。

• HER2DX pCR评分综合肿瘤大小、淋巴结状态等生物学和临床特征，预测患者接受新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）的可能性，以1到99的连续尺度报告。评分分为三组：pCR低（1-32）、pCR中（33-67）、pCR高（68-99），帮助医生优化治疗方案选择。

• 该评分基于巴塞罗那医院诊所的116个肿瘤样本开发，涵盖接受新辅助曲妥珠单抗为基础化疗的1-3期HER2阳性乳腺癌患者。后续在9项研究、1178名患者中验证其稳健性，涵盖不同新辅助治疗方案及激素受体亚组。

• HER2DX pCR低的疾病pCR率约20%-30%，提示需探索替代治疗方案；pCR中的疾病pCR率约50%-75%，多药化疗联合双HER2阻断可提高pCR率；pCR高的疾病单药紫杉类联合双HER2阻断pCR率约80%-90%，帕妥珠单抗在高组中显著提升pCR率。

• HER2DX风险评分和pCR评分之间存在弱的负相关系数（-0.19），表明两者之间存在较小的逆相关关系。这表明影响复发风险和治疗反应的生物学因素是不同的。例如，管腔分化标志与更好的总体预后相关，但达到pCR的概率较低。相反，增殖标志与更高的pCR概率相关，但总体预后较差。

• 这种不同的生物学标志与治疗反应之间的微妙相互作用突显了HER2阳性乳腺癌治疗计划的复杂性，强调了在制定治疗方案时需要综合考虑多种因素，以实现最佳的治疗效果和患者预后。

• HER2DX ERBB2评分测量ERBB2 mRNA的相对丰度，以1到99的尺度报告，分为ERBB2低（1-32）、中（33-50）和高（51-99）三类，帮助评估HER2/ERBB2表达水平。

• 该评分基于637名HER2阴性和阳性乳腺癌患者的训练数据集开发，能有效预测临床HER2状态，区分HER2阴性与阳性，接收者操作特征曲线下面积达0.96-0.98。

• 约10%-15%的临床HER2阳性病例被识别为HER2DX ERBB2低，这些病例对基于抗HER2的治疗反应较差，而60%-70%被识别为HER2DX ERBB2高，对治疗反应较好。

• HER2DX结果可用于个性化新诊断的1-3期HER2阳性乳腺癌患者的治疗方案。对于1期疾病患者，HER2DX风险评分可帮助在单药紫杉醇联合1年曲妥珠单抗（TH）或1年T-DM1治疗之间做出决策。

• 若HER2DX风险评分低，可支持使用TH或T-DM1，因为HER2DX低风险组在APT 研究 中观察到的10年无复发生存率为97.1%，在ATEMPT 研究 中为98.1%。若HER2DX风险评分高，则可能提示使用多药化疗联合曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）。

• 对于1-3期疾病患者，若适合新辅助系统治疗，HER2DX pCR评分可指示化疗的强度。HER2DX pCR高的患者适合采用单药紫杉类联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的新辅助治疗方案（如12周THP方案），预期pCR率为80%-90%。若达到pCR，HER2DX风险评分可帮助决定是否继续辅助帕妥珠单抗治疗；若未达到pCR，HER2DX风险评分可用于决定是否在辅助治疗阶段增加更多化疗后再开始T-DM1治疗。

• 在某些情况下，多学科团队和患者可能因临床风险因素的边缘性而在原发手术与新辅助治疗之间感到不确定。HER2DX提供的额外信息可使手术决策更加明智。例如，一位75岁、有显著合并症的女性，若临床肿瘤为2.3厘米且淋巴结阴性，HER2DX低风险且pCR低，则建议进行原发手术；而一位35岁女性，若临床肿瘤为1.8厘米且淋巴结阴性，HER2DX高风险且pCR高，则建议进行新辅助治疗，尤其是在帕妥珠单抗仅在新辅助治疗中报销的国家.

• HER2DX ERBB2评分可用于进一步（或确认）通过IHC或ISH初步检测的HER2状态评估。对于HER2DX ERBB2低的患者，可考虑重新检测HER2 IHC/ISH，尤其是如果初次检测在不同的病理实验室进行。若确认为HER2阴性，则按此处理；若确认为HER2阳性，则应按HER2阳性肿瘤治疗。

图2. 基于HER2DX结果的1-3期HER2阳性乳腺癌个体患者的困难决策情境与治疗建议。

• HER2DX目前正在DEFINITIVE临床 研究 （NCT06446882）中进行前瞻性评估，并在正在进行的前瞻性CompassHER2 pCR 研究 （EA1181, NCT04266249）中进行回顾性评估，后者有一个预先计划的次要目标。

• DEFINITIVE研究将304名临床2-3期HER2阳性乳腺癌患者随机分配到HER2DX引导治疗组或标准治疗组。标准治疗组的患者根据当地指南接受治疗。

• 在HER2DX引导组中，治疗决策基于HER2DX检测结果，重点在于适当情况下降低系统治疗强度。HER2DX低风险患者接受新辅助THP治疗，辅助治疗根据其pCR状态决定。达到pCR的患者可以跳过辅助治疗或接受五周期曲妥珠单抗。对于有残留疾病的患者，由研究者决定辅助治疗包括T-DM1或曲妥珠单抗。

• 对于HER2DX高风险患者，新辅助治疗基于HER2DX pCR评分。HER2DX pCR高分患者接受THP治疗，而HER2DX pCR中等分数患者接受多药化疗联合紫杉类、铂类、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。HER2DX pCR低分患者由研究者选择治疗方案。

• 辅助治疗同样由pCR状态指导：达到pCR时给予曲妥珠单抗+帕妥珠单抗，而有残留疾病时使用14周期T-DM1。此外，该组的辅助治疗可能还包括四周期蒽环类药物。该研究的主要目标是在保持相似pCR率的同时，证明两组之间生活质量的改善。

• CompassHER2 pCR 研究 是一项最近完成的国家癌症研究所资助的前瞻性