近日，三生国健（688336.SH）的抗TL1A单抗SSGJ-627注射液IND申请获CDE受理，这是该靶点在国内首个IND。目前，全球范围内尚无靶向TL1A的药物获批上市，正在临床阶段的同靶点候选药物均由国外药企研发。作为国内自免生物药的生力军，三生国健打响了中国药企TL1A靶点的临床第一枪。在刚刚结束的第43届摩根大通年度医疗健康大会（J. P. Morgan 2025）上，默沙东认为基于TL1A靶点的自免治疗具有数十亿美元的潜力；拥有90亿美元全球仿制药业务的梯瓦制药（Teva）也表示特别满意抗TL1A单抗duvakitug的临床数据。那么TL1A靶点究竟有什么魔力，引得一众MNC纷纷入局？本文将从TL1A靶点机制与临床数据两方面展开，探究TL1A靶点的潜力。
● TL1A是通路放大器，TL1A靶点潜在效果跨多个不同的疾病，如炎症性疾病、自身免疫性疾病，且具有直接抗纤维化作用。● 多个针对TL1A靶点的候选药物已进入临床试验阶段，并显示出积极结果。● 多家MNC已完成针对TL1A靶点的交易。
TL1A不仅是自免疾病通路的放大器，还具有抗纤维化作用Humira、Stelara、Cosentyx，这些自免爆款药物都是从单一途径抑制疾病，而TL1A是所有这些不同通路的放大器，与炎症性肠病（IBD）等炎症性疾病密切相关，还与类风湿关节炎（RA）、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、哮喘、银屑病等多种自身免疫性疾病的发生和发病机制相关。此外，在TL1A靶点同时具备抗炎和抗纤维化双重作用，两全其美。TL1A（TNF样配体1A），也称为TNFSF15，是肿瘤坏死因子家族的重要成员。它作为一种2型跨膜蛋白，在不同的免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、T细胞）和非免疫细胞（如滑膜成纤维细胞、内皮细胞）中均有表达。TL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，并被认为是唯一与DR3结合的配体。参与调节效应细胞的增殖、激活、凋亡以及细胞因子、趋化因子的产生，从而在先天和适应性免疫稳态的维护中发挥重要作用。图1 TL1A和DR3在免疫应答中的角色
①DR3/TL1A与多种炎症性自身免疫疾病有关，尤其是IBD。全基因组关联研究已经发现TL1A基因中的多态性与IBD的易感性增加有关。此外，研究表明IBD患者的组织活检中TL1A RNA增加，以及CD4+ T细胞上DR3的表达增加。TL1A在IBD中的异常表达，以及阻断TL1A/DR3通路可以减少多种炎症自免疾病反应，包括IBD、类风湿关节炎、银屑病等。尽管炎症性疾病可能与大量的纤维化改变相关，但即使在生物制剂和口服小分子药物时代，克罗恩病（CD）患者发生纤维狭窄并发症的频率仍然很高。TL1A/DR3信号传导因其可能参与促纤维化途径而受到密切关注。使用中和TL1A抗体可有效逆转结肠纤维化，使其恢复到最初的炎症前水平。这种逆转可能归因于结缔组织生长因子、IL31Ra、TGF-β1和IGF-1的表达减少。此外，通过中和TL1A抗体或缺失DR3来抑制TL1A功能，导致成纤维细胞和肌成纤维细胞（负责介导组织纤维化的主要细胞类型）的数量减少。1.3 崭露头角的全身炎症与疾病活动生物标志物—可溶性TL1A和DcR3
对各种慢性炎症条件的大量研究表明，可溶性TL1A与活动性疾病相关。在IBD活动期，DcR3在肠道炎症病变内表现出显著升高。除了DR3这一功能性受体外，TL1A还具有与DcR3结合的潜力，DcR3仅以可溶性形式存在，并可在生物流体中检测到。若可溶性TL1A成为一种潜在的预测性生物标志物，对IBD管理具有重要意义。此外，已经建立了血清TL1A蛋白水平与类风湿性关节炎患者动脉粥样硬化病变进展之间的联系TL1A不仅在肠道炎症中上调，在皮肤和关节炎症中也上调。这些发现将这种细胞因子定位在肠滑膜-皮肤轴的焦点，增强其在IBD和肠外表现或免疫介导的炎症性疾病（IMID）患者中的潜在治疗相关性。此外，这也增加了将抗TL1A治疗纳入联合治疗的可能性。
随着前三条管线（duvakitug、RG6631和tulisokibart）陆续披露临床数据，TL1A靶点潜力被进一步释放。目前TL1A靶点适应症为炎症性肠病（IBD），IBD是一种导致消化道长期炎症的疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两种常见形式，它们都可能引起腹泻、贫血和腹部绞痛。TL1A靶点有较好的临床治疗效果：在UC患者中，duvakitug、RG6631和tulisokibart临床缓解率分别为47.8%、29%、26.5%；在CD患者中，duvakitug、RG6631和tulisokibart内镜响应率分别为47.8%、26%、26%。TL1A靶点有可控的安全性和耐受性：duvakitug、RG6631和tulisokibart均显示出良好的耐受性和安全性，没有报告严重的不良事件。三条管线比较下来，疗效上duvakitug具有优势，但是到底谁是best-in-class药物，还需要看更大规模的3期临床数据表现。2.1 默沙东的抗TL1A单抗药物管线进展全球领先
推进最快的同靶点药物为默沙东的tulisokibart（MK-7240），给药方式包括静脉和皮下两种剂型，静脉给药多用于诱导期，发挥快速控炎作用；皮下给药多用于维持期，便于慢病长期管理。2期UC和CD良好结果促使默沙东于2023年4月花费108亿美元收购Prometheus Biosciences，将其核心管线TL1A抗体（MK-7240）收入囊中。临床试验2a期APOLLO-CD 研究结果显示，12周时，MK-7240用于中重度CD诱导期展示良好疗效，内镜缓解率为26%，临床缓解率为49%；对于生物制剂经治患者依旧有效，内镜缓解和临床缓解分别为33%和38.5%，合并使用激素或免疫抑制剂不影响疗效。II期ARTEMIS-UC研究结果显示，12周时，MK-7240用于中重度UC诱导期展示良好疗效，临床缓解率为26.5%（安慰剂1.5%），安慰剂调整后临床缓解率为25%；内镜改善率为36.8%（安慰剂6%），安慰剂调整后内镜改善率为30.8%。2.2 罗氏RG6631在生物标志物阳性患者中的表现值得关注
RVT-3101该产品最初由Roivant和辉瑞共同成立的Telavant公司开发。2023年1月，Telavant宣布了RVT-3101的2b诱导期结果，同年6月宣布2b期维持期结果。2023年10月，罗氏以超70亿美元收购Telavant，将核心管线TL1A抗体RVT-3101（RG6631）纳入囊中。目前RG6631处于临床3期阶段。在治疗CD患者的2a期临床试验显示，14周治疗后，49.1%的患者实现缓解，26.0%的患者实现内窥镜反应，且在治疗第一周就观察到显著疗效。
图3 RG66312b期UC患者临床数据
在治疗UC患者的2b期临床试验中，共有224名患者进入长期治疗阶段，患者在56周时临床缓解率达到36%，比14周（29%）时进一步提升；获得内镜改善的患者比例在56周时达到50%，比14周（36%）时也有大幅度提高。在用生物标志物筛选的患者亚群中，RVT-3101的疗效更为明显，56周时的临床缓解率达到43%，内镜改善为64%。2.3 赛诺菲duvakitug展现出同类最佳疗法的潜力
2023年10月，赛诺菲以超15亿美元与Teva就其TL1A单抗TEV574达成合作。2024年12月17日，双方共同宣布2b期RELIEVE UCCD研究达成主要终点。研究结果显示duvakitug在治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者中显著提高了临床缓解率，展现出同类最佳疗法的潜力。
图4 duvakitug 2b期RELIEVE UCCD临床数据
在UC患者中，使用低剂量和高剂量duvakitug治疗14周的患者分别有36.2%和47.8%实现了临床缓解，而安慰剂组仅为20.45%。安慰剂调整后的比例分别为15.7%（低剂量）和27.4%（高剂量）。在CD患者中，低剂量和高剂量duvakitug治疗14周的患者分别有26.1%和47.8%实现了内镜反应，而安慰剂组为13.0%。安慰剂调整后的比例分别为13.0%（低剂量）和34.8%（高剂量）。Duvakitug在UC和CD患者中均表现出良好的耐受性，未发现安全性信号。治疗中出现的不良事件（AE）在duvakitug和安慰剂组之间相似（50%对比50%），且所有报告的AE均低于5%。
