《自然·医学》：逃脱早发性阿尔茨海默病的幸运儿！科学家报告携带遗传基因但70岁仍未发病病例，tau病理受限或是关键丨临床大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

阿尔茨海默病（AD）是最主要的神经退行性疾病之一，随着社会老龄化的加剧，已经成为人类健康的重大威胁。遗憾的是，我们目前应对AD的手段有限，尚不足以有效治愈。

击溃AD的关窍到底在哪？今日发表在《自然·医学》杂志上的一份病例报告为我们指出了关键——tau蛋白。

研究对象是一名携带致病基因突变早老素2（ PSEN2 ） p.Asn141Ile突变、具有显性遗传性AD家族史的男性个体。携带该突变的患者，包括研究对象的兄弟姐妹，都在50岁前发病， 但这位研究对象直到71岁还保持着完全正常的认知能力，且并未携带已知的具有AD保护能力的基因。

影像学和生物标志物分析结果显示，这位男性的Aβ病理与其他 PSEN2 p.Asn141Ile突变携带者的特征一致，但他的tau病理沉积受限于枕叶区域、并未扩散。 研究者猜测，这就是他能够维持认知能力的原因。

论文题图

这位研究对象是DIAN研究的参与者，这是一项致力于研究显性遗传性AD的大型研究项目。研究对象在61岁时参与DIAN研究，并在随后的多年随访中评估了认知能力、日常生活能力、脑成像和生物标志物等指标的变化。

研究对象携带 PSEN2 p.Asn141Ile突变，他的母亲和13个兄弟姐妹中的11个也是携带者。 携带者普遍在50岁左右发病，最晚的一个人发病时也已经58岁。但奇怪的是，研究对象直到71岁（2021年），都没有表现出任何认知和AD临床症状。

研究对象的认知测试一直表现正常

在随访过程中，研究对象表现出的唯一异常就是2017年开始偶尔出现的右手震颤，不过他的帕金森病评定量表结果一直在正常范围内。

分析研究对象的基因，他除了 PSEN2 p.Asn141Ile突变外， APOE 基因型为 APOE3 纯合子，也不携带 APOE3 -Christchurch或 RELN-COLBOS 等已知的保护性突变。

影像学检查给了我们更多的线索。

PiB PET检测发现研究对象的脑部有明显的Aβ沉积，与 PSEN2 p.Asn141Ile突变携带者的典型表现是一致的；AV1451 PET检测的是tau蛋白沉积， 有趣的是，研究对象脑内的tau蛋白沉积主要表现在枕叶区域，这与AD患者脑内多个认知区域存在tau沉积的典型表现不同。

FDG PET检测脑内葡萄糖代谢的结果也显示，研究对象脑内代谢减低的情况是局部的、尤其是tau蛋白沉积的枕叶区域，与AD患者的典型表现不同。

此外，研究对象的脑脊液（CSF）生物标志物结果也发现，Aβ42：40等Aβ标志物水平与其他携带者相当；磷酸化tau蛋白（p-tau）水平则介于携带者和非携带者之间。

据此，研究者猜测，tau蛋白病理的受限可能是研究对象认知得以保存的关键。

研究对象Aβ病理与其他携带者一致，tau病理受限于枕叶区域

基因上没有什么特别之处，那是什么让研究对象能抵御AD？

研究者发现，研究对象有一段有趣的经历。他曾经负责舰船柴油机修理，需要在高温环境下持续工作几小时，这期间他会用冷水冲身防止过热。研究者猜测这与他的耐受性有关。

相较其他携带者，研究对象的蛋白质组学和代谢组学特征表现出了一定的不同。在丰度较高的近300种蛋白质中，富集了与蛋白质折叠相关的通路并包括多个热休克蛋白家族成员。

综合蛋白质组学和代谢组学，研究者发现，与蛋白质合成、抗衰老和抗氧化相关的三个通路有显著的不同。

虽然这只是一个个例，不过分析结果还是很有参考意义的，论文提出限制tau病理扩散作为AD早期干预和治疗的新思路，热休克蛋白等细胞保护机制也非常值得继续讨论。

2024年对AD来说是重要的一年，我们获得了能够真正改变AD进程的药物，在AD的检测、预防和病理学探索上也有颇多进益。我们在《医学趋势 30讲》中详细总结了近两年来AD的重磅进展，相信能给你带来全新的理解，感兴趣的读者可以试听相关章节↓